李 益,肖 红
(四川大学华西医院疼痛科,四川 成都 610041)
水痘-带状疱疹病毒(VZV)[1],又称人类疱疹病毒-3,属α-疱疹病毒,具嗜神经特性,可引起水痘和/或带状疱疹(herpes zoster,HZ),人群普遍易感。VZV初次感染多发生在而儿童时期,此后选择性侵入脊髓背根神经节或颅神经节等感觉神经节内形成终身潜伏感染,在免疫功能异常时活化并大量复制引起HZ[2]。带状疱疹相关性疼痛(herpes zoster-associated pain,ZAP)指VZV侵袭、损伤神经后引起的局部皮肤或者肢体的剧烈疼痛,具有多样性、顽固性、难治性等特点,是绝大多数HZ患者首诊的主要原因[3],产生机制至今仍未研究透彻。目前,ZAP的主要研究集中于中枢及外周机制两方面,其中外周机制已经得到大量的研究证实,而中枢机制的研究因研究方法的局限性、常规检查检验无法证实等原因仍处于初级阶段。近年来,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)作为一种无创、新颖的功能影像学检查方法,已广泛用于脑功能的研究,其基本原理是利用局部脑组织血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)信号变化,间接反映神经元的活动[4]。故本文主要针对ZAP患者脑功能磁共振的研究进展进行综述,为未来研究ZAP患者相关脑区具体分子机制以及带状疱疹性疼痛慢性化机制提供线索。
长期潜伏于人体感觉神经节内的VZV在机体免疫功能改变或年龄影响下,发生重激活,激活后的病毒以合胞体的形式在神经节内快速繁殖[1,5],引起神经损伤同时沿感觉神经纤维向支配的皮节扩散,受损神经元发生脱髓鞘、瘢痕修复等多个病理过程引起神经敏化[6,7],支配皮肤区域形成HZ,患者进而出现ZAP。敏化是指神经元受损后出现神经电信号的异常传导,从而对痛信号敏感性增强,包括外周敏化及中枢敏化,其中中枢敏化可能是ZAP发生的关键。研究发现[8],ZAP患者中枢敏化所致的病理改变状态是不可逆的,并且这种状态持续越久,其后续治疗效果越不乐观;也有研究表明[9,10],神经损伤后引起相应部位炎性因子如去甲肾上腺素、前列腺素、5-HT、组胺等持续浸润,进一步诱导钠、钙等离子通道异常开放,促进神经递质的释放而上调神经元兴奋性,加重中枢敏化,引起ZAP慢性化发展。
ZAP按持续时间长短分为急性期疼痛和带状疱疹后神经痛(Post-herpetic neuralgia,PHN):急性期疼痛多指疱疹发生后 30天内的疼痛,PHN则为疱疹皮损愈合后持续 30天及以上的疼痛[12]。目前研究[13,14]认为急性期疼痛主要是病毒活化、复制及扩散过程中对神经元、神经纤维及其周围细胞的直接损伤导致,包括损伤后的炎症、出血甚至溶解等改变,都可引起相应神经组织脱髓鞘、轴突变性甚至发生坏死等结构改变,反过来又加重神经元功能及电活动异常,从而出现临床上的神经及其支配区域的剧烈疼痛。而PHN发病机制仍没有完全明确,主流观点包含以下几种[13,15,16]:①脊髓平面及以上痛觉相关神经元结构和功能改变为主的中枢敏化:这可能是PHN疼痛持续存在的最主要机制;②以初级感觉神经元结构和功能改变为主的外周敏化;③炎性反应使得周围神经兴奋性及敏感性增加;④初级感觉传入纤维变性坏死为主的去传入现象;⑤其他机制:交感神经功能改变、机体免疫特性改变、神经损伤诱导蛋白 2 ( ninjurin 2,NINJ2)等其他因素可能也参与PHN的发生。HZ的发病率无季节性变化,年龄是其发病的独立危险因素。据不完全统计,年轻人的HZ发病率为每年(1.2～3.4)‰,在老年患者(即65岁以上)中可达到每年(3.9～11.8)‰。一项对2002～2018年相关研究的系统性回顾发现,HZ累计发病率估计为(2.9～19.5)‰,女性占相对优势[17]。根据全球疾病负担数据库[18],65岁以上患者因HZ导致的死亡率为(0.0022～82.21)/10万。目前,fMRI在神经病理性疼痛的中枢机制研究取得较为广泛的应用,尤其是在构建多功能神经网络方面取得重大进展,对躯体感觉区、丘脑、小脑、运动前回腹侧和海马脑区等多脑区联结形成的脊髓-脑干-丘脑-边缘系统-大脑皮层神经网络的研究,使得疼痛、情绪、运动、认知等相关脑区功能重组[19,20],为ZAP等神经病理性疼痛的治疗措施及治疗模式提供了新的方向。
2.1 局部一致性(regional homogeneity,ReHo)从时间角度反映局部脑区神经元活动的同步性,该值升高,说明该区域神经元活动一致性越高[21]。Cao等[22]研究发现,PHN患者的Reho值在脑桥、基底核、丘脑、额叶(额内侧回和额中回)、脑岛和边缘系统(扣带回、边缘叶、海马)及右小脑等区域显著升高;Reho值降低的区域主要集中于颞叶、枕叶、左小脑和右侧顶叶。后续研究提示[23],在ZAP的慢性化过程中,小脑、中脑及颞叶中回等区域的Reho值变化与疼痛持续时间具有相关性。上述研究表明,多区域神经元活动同步性异常共同参与ZAP形成。PHN的形成涉及大脑、小脑、边缘系统等广泛区域,且上述脑区在疼痛形成通路的多个环节中促进了急性疼痛向PHN的转化。此外,Li等[24]研究发现,在对PHN患者前额叶皮质功能检查时,与Reho值负相关区域集中在左侧前额叶皮质及右侧眶额叶皮质。据此他们推测疼痛依赖的前额叶皮质活动改变可能参与慢性疼痛患者的认知功能障碍的形成。但该研究样本量较小,仅有16例PHN患者,其结果还需进一步证实。曾萍等在比较不同患者对药物治疗的反应时发现[25],相较于药物治疗不敏感患者,对药物治疗敏感的PHN患者,其左侧枕上回、枕中回、颞中回、前扣带回及双侧中央后回等区域Reho值升高,可能提示这部分区域神经元活动异常极有可能参与调控药物治疗PHN是否敏感的过程,这点仍需大量研究来佐证;此外,在以岛叶、前扣带回等脑区为核心的疼痛矩阵、疼痛下行抑制系统等多系统神经元活动协调性降低,小脑也参与其中,可以推测上述多通路不仅通过内外侧痛觉系统促进了ZAP慢性化的形成,其区域神经元活动一致性改变可能介导ZAP患者对药物治疗的反应性。同时,该研究发现在相同药物方案治疗下,不同患者呈现出不同的治疗效果,有可能提示ZAP的产生,各阶段各神经机制的主导地位及参与成分可能不同[26]。
2.2 低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)从代谢角度反映局部脑区神经元自发性活动的强弱,ALFF值升高,说明相应脑区的自发性神经活动增强。该方法对神经元功能检测的敏感性和特异性较高,但目前应用相对较少。廖翔等[27]研究发现,PHN患者顶叶、颞上回、小脑后叶、额中回、舌回等区域自发性神经活动增强,而ALFF值降低主要集中在海马旁回、扣带回、小脑前叶、颞上回、顶下小叶、额中回及中央前回等区域。上述结果表明,PHN患者自发性神经活动异常不仅存在于与疼痛传导直接相关的通路中,与情感情绪、长期记忆处理相关的边缘系统及小脑神经元活动异常也参与其中,但该研究仅8例受试者,其结果尚进一步证实。梁豪文等[28]对不同阶段的躯干ZAP患者研究发现,对比正常人和HZ期患者,PHN患者前扣带回、梭状回、额上回、小脑、侧脑岛等区域ALFF值升高,考虑相应脑区的异常自发性电活动增加在ZAP的形成及慢性化过程中可能发挥关键作用,并且在上述脑区参与下,这种再编码后形成的强烈疼痛记忆可能持续存在且难以治愈[29]。
2.3 低频振幅分数(fraction of ALFF,fALFF)计算低频范围内(0.01～0.08Hz)平均功率谱所占比率,该方法对神经元活动检测的敏感性与特异性显著高于ALFF[30]。Cao等[23]应用该方法发现,PHN患者fALFF显著升高的区域主要位于疼痛矩阵、脑桥、枕叶(楔前叶)、基底核、丘脑、右小脑以及海马等区域,而额上回、额中回、额下回广大区域及颞叶的fALFF值明显较低,以上研究结果也进一步证实了廖翔等的研究,即PHN形成的中枢机制与高级中枢的疼痛信号再编码、情绪情感处理与学习记忆等多方面相关脑区神经活动异常相关。黄炳升等研究[26]发现,对药物治疗不敏感的患者,枕下回区域该值显著降低,在脑干等区域表现为升高;而对药物治疗敏感者,在治疗初期其疼痛下行抑制系统(如脑干、前扣带回、边缘系统及前额叶等区域)的fALFF值较低,应用普瑞巴林、阿米替林等药物治疗后以上区域的神经元电活动得到显著增强。据此推测,上述脑区神经元活动异常可能参与PHN患者对某些药物治疗反应的调节,也极有可能是某些药物发挥药效的作用靶点,但受限于样本量小,其确切相关性有待于进一步研究加以确证。
2.4 功能连接(functional connectivity,FC)从不同空间的神经元活动在时间上的关联性角度,反映不同病程ZAP患者脑内神经活动相关性改变[31],基本原理是通过假设在脑区活动中,功能相关脑区之间的FC高于非相关性脑区之间的FC。基本方法主要包括基于种子点或感兴趣区相关分析法(ROI)、独立成分分析法(ICA)、基于体素镜像同伦连接(VMHC)。Jiang等[32]指出,PHN患者前额叶皮质、中央后回等区域VMHC减弱,通过对混杂因素进行校正后,前额叶背外侧皮质、楔前叶/扣带回后叶(precuneus/posterior cingulated cortex,PC/PCC)等区域VMHC的显著降低可用于区分PHN患者和健康人。同时,推测PHN患者存在认知行为功能障碍的机制与PC/PCC内部连通性减低密切相关。王进平等[33]在以扣带回作为种子点,发现PHN患者其与左侧额上回内侧、额中回、顶上回及右侧楔前叶等区域FC增强,提示异常增强的功能连接也有可能促进PHN的形成。Hong等研究发现[34],ZAP不同阶段均出现楔前叶连通性降低,且下降程度与VAS评分正相关,表明大脑默认联系网络(主要由腹内侧和背内侧前额叶、后扣带回、邻近的楔前叶及外侧顶叶组成)极大可能在发生ZAP后出现联系中断,该网络的自发性活动与个体的记忆、学习和认知功能密切相关;此外,该研究[34]还发现,在HZ期高连通性主要在传导系统中,而PHN组高连通性只出现在海马区。曾萍研究指出[25],不同药物疗效的ZAP患者,海马与其他脑区之间的FC具有显著的差异,并且在不同治疗阶段,这种连接差异集中的区域不同。因此,我们推测,海马区结构和其与相关功能脑区的连接改变不仅与ZAP患者情绪和记忆障碍形成密切相关,同时在ZAP的慢性化过程中发挥重要作用,甚至可能是某些中枢性镇痛药物如抗抑郁药、抗癫痫药物发挥药效的关键节点。
2.5 其他基于体素的形态测量技术(VBM)、弥散峰度成像(DKI)、弥散张量(AD)、部分各项异性(FA)、弥散张量成像(DTI)、灰质体积(GMV)等方法均可用于脑结构改变的分析,其中DKI主要用于分析脑灰质微结的构改变[35]。多模态MRI研究[36]表明PHN患者确实存在大脑灰质和白质的微观结构异常。Cao等应用VBM研究证实[23],在ZAP慢性化过程中,PHN组相较于HZ而言,疼痛矩阵、颞叶、枕叶、小脑、额叶和边缘叶等脑区神经元活动和VBM均可见改变,且变化脑区基本一致,且经分析后发现疼痛持续时间越长,这种神经活动和结构差异越明显。Chen等[37]在研究时发现PHN组双侧脑岛、颞上回、左侧额中回、枕叶、右侧小脑前叶等多个区域DKI强度都明显低于健康对照组,此后Zhang等[38]的研究也证实了上述脑区的改变。而在与健康大脑相比,PHN大脑的灰质DKI值显著降低,白质弥散张量成像(DTI)值显著降低[37,38],这意味着异常的微观结构完整性。此外,进行治疗前后的对比发现[39],治疗后PHN患者右侧丘脑AD显著降低,右侧颞上回FA显著增加,进而可以推测有效的控制疼痛可能会在一定程度上改变PHN患者大脑结构的变化方向。值得注意的是,与健康大脑相比,在PHN大脑的许多区域,如脑岛、额中回、小脑后叶、海马旁回等,都发现了灰质体积(GMV)的变化。此外,两项研究比较了PHN和带状疱疹大脑的VBM值; 在边缘叶(海马和海马旁回)、额叶、丘脑、枕叶、顶叶、小脑等处发现GMV差异[40],这表明疱疹性神经痛的持续时间会影响GMV[40]。以上研究表明脑结构改变引起脑功能改变,但上述脑区结构与功能改变不仅是HZ进展为PHN的时序性变化,可能与PHN的疼痛难以治愈也有一定的相关性,但其具体机制仍需要进一步加以研究确证。
fMRI技术的发展及逐渐成熟为探索ZAP患者的中枢机制提供了新的途径。研究显示,ZAP患者的脑区改变包含了多个区域,涉及感觉、运动、认知、学习、记忆、情感等多个脑功能区,这些脑区相互作用形成了一张复杂的神经网络,但脑区之间相互作用、相互联系的具体机制尚不明确。因此研究ZAP中枢性机制以及带状疱疹急性期疼痛向后遗神经痛的转化机制同样是接下来的工作重点。随着fMRI研究的进展,其在一定程度上能为ZAP的预测、诊断以及疼痛治疗甚至新药研发提供新思路。
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