彭 荣，李 牧，马 阔，龚 倩
（复旦大学附属中山医院青浦分院检验科，上海 201700）
结核性心包积液是结核分枝杆菌侵入心包所致，一度曾是心包积液的首要原因[1]。虽然近十年来，随着肿瘤性心包积液的上升，结核性心包积液的占比有所下降，但仍居第二位[2]。结核性心包积液容易被误诊，而患者病死率高达17%～40%[3]，因此早期诊断结核性心包积液并开展相应治疗十分重要。本院最近确诊了1例结核性心包积液病例，本文对该病例进行报道，并结合相关文献进行分析，提示临床在遇到疑似患者时，除了行常规抗酸染色和分枝杆菌培养之外，应积极应用分子生物学的方法[如GeneXpert MTB/RIF（结核分枝杆菌rpoB 基因和突变检测）]、心包积液腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）测定和血液γ 干扰素释放试验（interferon-gamma release assay,IGRA）测定，以早期诊断。
患者为63岁男性，因“发热、胸闷1周，伴后背及左上肢放射性痛，每次持续10～15 min”就诊。实验室检查示，C反应蛋白37．44 mg/L，血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A,SAA）＞200 mg/L，高敏肌钙蛋白T 19．9 ng/L，肌红蛋白49 g/L。心电图检查提示，心房扑动；
T波改变，T波2、3、AVF导联低平或浅倒置。肺部CT 平扫显示，患者两肺有少许炎症，右肺中叶见小结节,两侧有少量胸腔积液。为寻求进一步诊治，将患者收治入我院心内科。患者既往有高血压病史数十年，平时服降压药，但具体药物不详。
患者入院查体示，体温36．6 ℃，脉搏66 次/min，呼吸16 次/min，血压130/77 mmHg；
颈静脉无充盈；
心前区无隆起，无震颤，心尖搏动正常，心浊音界大致正常，心有力，心率66次/min，心律齐，肺动脉瓣听诊区第二心音等于主动脉瓣听诊区第二心音，各瓣膜区未闻及病理性杂音；
无水冲脉，无奇脉，无股动脉枪击音，无毛细血管搏动征。患者入院后进一步完善心脏超声检查，见中至大量心包积液（见图1）。予患者利伐沙班抗凝，倍他洛克控制心室率，呋塞米、螺内酯利尿，头孢呋辛、阿莫西林等抗感染，并行心包穿刺引流术。患者的心包穿刺液为红色，李凡他实验阳性，单个核细胞占89%，涂片未找到真菌，细菌培养48 h未见致病菌生长，涂片镜检未找到抗酸杆菌。患者的血培养结果也为阴性。
图1 抗结核治疗前心超声（红色箭头所指为心包积液）Figure 1 Image of the patient’s heart before anti-tuberculosis therapy(red arrow indicates pericardial effusion)
患者接受抗感染治疗1 周后，发热症状仍然反复，升级抗生素为头孢三代、左氧氟沙星，并予检测肿瘤标志物、自身免疫、风湿等指标，检测结果均为阴性。心内科医师结合患者反复低热又查不到明确的感染病原菌，怀疑为结核性心包积液。但患者的心包积液送检多次，涂片找抗酸杆菌，结果一直为阴性。遂对其心包积液行GeneXpert MTB/RIF检测，并抽取患者静脉血行IGRA试验。GeneXpert MTB/RIF 检测结果显示阳性（极低），利福平耐药基因阴性，提示患者心包积液中有结核分枝杆菌，但含量极低，涂片找抗酸杆菌阴性合理。次日送检的血IGRA 试验，也为阳性。遂请感染科会诊，结合患者反复低热，GeneXpert MTB/RIF 试验和IGRA试验结果，诊断患者为结核性心包炎，并予抗结核治疗。
接受抗结核治疗2 周后，患者的发热、胸闷症状明显好转，超声检查显示心包积液降至少量。抗结核治疗3 个月后，超声检查显示患者心包极少量心包积液，胸部CT检查未见胸腔积液，患者发热、胸闷症状消失，C反应蛋白、SAA、高敏肌钙蛋白T 以及肌红蛋白水平均降至正常。由于患者出现呕吐的药物不良反应，遂将利福平换成利福喷丁以后，其呕吐也好转。患者出院5周后，其住院期间送检的心包液分枝杆菌培养出2个菌落，送上海市疾病预防控制中心结核病实验室鉴定，结果为结核分枝杆菌，证实了当初结核性心包积液的诊断。
据报道，新冠病毒感染加重了结核病的负担，严重影响了全球结核病的控制进程[4]。结核性心包积液在发展中国家占肺外结核的l%～2%[5]，常见的形成机制如下[5]：①结核分枝杆菌通过淋巴管逆流播散；
②邻近器官结核病灶直接蔓延；
③血行播散而来。临床表现无特异性，因此确诊一直比较困难，常规的确诊手段为在心包积液中找到结核分枝杆菌和(或)病理证实。
据吴艳华等[6]研究，20例结核性心包积液患者仅有1例心包积液涂片检查抗酸杆菌阳性，6例心包积液分枝杆菌培养阳性。另外，国外报道[7]显示，27%～48%的结核性心包积液不能培养出结核分枝杆菌，且耗时均较长。对于病理学的组织活检，心包活检的结核分枝杆菌阳性率只有10%～20%，并且需要采用多部位取材，损伤较大[8]。
其他的辅助诊断手段包括心包积液ADA 检测。有研究[9-10]显示，心包积液ADA检测诊断结核性心包积液的灵敏度和特异度均较高，受试者操作特征曲线下面积可达0．961，最佳诊断临界值为心包积液ADA≥20．5 U/L。但在本案例中，临床并未开具此项检查，可能是由于心内科医生对该项检查并不熟悉。近年来，IGRA 试验也被应用于结核性心包炎诊断中，有报道显示其灵敏度达到95．7%、特异度达到84．6%[11]。本例报道的患者，其血IGRA 试验结果也为阳性，辅助诊断了结核性心包积液。至于常规聚合酶链反应检测心包积液诊断结核性心包积液，国内外报道差距较大，有报道其灵敏度仅为15．4%[12]，也有报道其检测阳性率高达72．2%[13]，不同研究间的差距大可能与标本处理或操作流程以及存在抑制物有关。
GeneXpert MTB/RIF 是一种全自动半巢式实时聚合酶链反应系统，可以在3 h 内快速诊断TB 和利福平耐药[14]。2010 年WHO 开始推荐使用GeneXpert MTB/RIF 方法[15]，并在2013 年更新了官方指导提出GeneXpert MTB/RIF 试验或许可以代替采用非呼吸标本诊断肺外结核的常用方法(传统镜检、细菌培养或组织病理学检查)，并获得良好的检测效能。国外有报道[16]显示，用GeneXpert MTB／RIF 辅助诊断结核性心包积液，灵敏度达到72．2%，国内报道[15]也显示其灵敏度达到65．4%，其诊断性能优于传统的涂片抗酸染色和分枝杆菌培养。据报道[17]，联合GeneXpert MTB/RIF 和ADA 检测，或者联合GeneXpert MTB/RIF 和IGRA 试验，诊断结核性心包积液的灵敏度和特异度均能达到97%，非常有意义。另外，有学者对检测所需心包积液量做了研究，发现10 mL 心包积液标本进行离心浓缩处理后，可以取得较好的诊断准确率，且GeneXpert MTB/RIF 检测结果不确定的数量较少，而将心包积液标本(20 mL)离心处理后也未能有效增加其诊断准确率，反而增加了不确定结果的数量(10．4%)，因此认为并不是心包积液取样量越大，GeneXpert MTB/RIF检测准确率就越高。
总之，GeneXpert MTB/RIF 检测作为比较便捷、高效又能获得耐药结果的分子生物学方法，已被呼吸科和感染科医生广泛知晓，但对于心内科的医师，可能并不熟悉[18]。因此，加强心内科和其他科室临床医师对该检测技术的认知和了解仍十分重要。
利益冲突说明/Conflict of Interests
所有作者均声明不存在利益冲突。
伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent
本研究经复旦大学附属中山医院青浦分院伦理委员会审核通过。因本研究为回顾性研究，故免签知情同意书。
作者贡献/Authors’Contributions
彭荣负责论文设计、撰写和修改；
李牧负责文献检索、资料收集；
马阔负责论文设计、图片采集；
龚倩负责指导论文撰写、修改。