张志宏 娄丽璇 余 乐 成水芹 周婷婷 俞雨生
［作者单位］东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016);*张志宏和娄丽璇为共同第一作者
腹膜透析(PD)是终末期肾病患者肾脏替代治疗的重要手段。随着透析龄增加,部分PD患者出现肌肉结构改变、萎缩及力量下降,称为尿毒症肌少症[1]。尿毒症肌少症不仅降低PD患者生活质量,还显著增加心血管事件与感染发生率,导致PD相关死亡与技术失败风险升高。目前尿毒症肌少症临床诊断标准包括肌量、肌力和功能描述,需要借助特殊仪器如多频生物电阻抗(BIA)与阻力计的测量。近年来,在不同人群研究中均发现血清肌酐(SCr)与胱抑素C(CysC)浓度比值(SCr/CysC)与金标准测定的肌量和肌力间存在良好的线性相关,为此提出SCr/CysC作为肌少症指数(SI)的概念。PD患者存在肾功能减退和腹膜超滤等多重因素影响,本文拟观察对于PD患者SCr/CysC的临床意义。
研究对象本文为单中心回顾性研究,纳入2019年5月至9月于国家肾脏疾病临床医学研究中心规律PD治疗≥1年患者,年龄16～65岁。排除标准:严重心功能不全、恶性肿瘤、近期严重外伤或感染、重度肥胖或消瘦、重度水肿、截肢。由于男性与女性体成分肌肉含量不同可能对结果造成较大影响,因而本研究尽力实现纳入患者性别比例的均衡。本研究经东部战区总医院伦理委员会批准(批准文号2023NZKY-003-01)。
研究方法收集患者一般信息,入院次日晨起空腹排空透析液后检测体质量指数(BMI),抽静脉血检测血红蛋白(Hb)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素6(IL-6)、血清白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、钙、磷、甲状旁腺激素(iPTH)、尿素氮(BUN)、SCr和CysC水平。结合尿液和腹膜透析液生化,利用《PDA1dquest 2.0》软件计算尿素清除指数(Kt/V)、肌酐清除率(Ccr)、残余肾功能(rGFR)、标准蛋白分解率(nPCR)。上臂肌围(AMC)测量采用标准卷尺与皮褶厚度计于肩峰至尺骨鹰突连线中点测量后计算得出。由随访经验丰富医生进行主观综合营养评估(SGA)。采用BIA进行体成分分析,获得骨骼肌质量指数(SMI)、脂肪质量指数(FMI)、细胞内液(ICW)、细胞外液(ECW)、总体液(TBW)等。经胸心脏超声测量左心室舒张末期内径、后壁厚度、室间隔厚度。计算左心室质量(LVM)和左心室质量指数(LVMI)。冠脉钙化采用螺旋CT检测,所有断层的钙化分数相加得到的总分即为患者的冠脉钙化评分(CACS);腹主动脉钙化采用腹部侧位X线片Kauppila积分(AACS);CACS≥100分或AACS≥5分定义为临床意义钙化。患者体成分测定与血液生化检验在同一日完成,影像学检查在前后1周内完成。
统计学方法采用《SPSS 20.0》软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示,偏态分布资料以中位数(四分位间距)表示,计数资料或等级资料以频数和频率表示。计量资料组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。计算SCr/CysC,并与体成分、心血管塑型之间进行相关性分析。所有患者纳入研究后继续随访2年,以发生复合事件(死亡或技术失败或再入院)行多因素Logistic回归分析,其中死亡与技术失败定义参考PDOPPS研究[2],再住院指并发症相关的重复住院。单变量分析入选标准P≤0.20。P<0.05为差异有统计学意义。
一般资料共筛查421例患者,剔除317例,最后纳入分析104例(图1)。平均年龄46.7±12.2岁,男性51例(49.0%),肾脏原发病类型:慢性肾小球肾炎79例(76.0%),糖尿病肾病11例(10.6%),高血压肾损害、慢性间质性肾炎、狼疮性肾炎和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾炎各2例,未知6例(5.8%)。日间不卧床腹膜透析(DAPD) 87例,持续不卧床腹膜透析(CAPD) 17例,透析龄49.3±25.2月,Kt/V 1.85±0.71,Ccr 59.8±31.1 L/周,rGFR 1.2(0,3.9)mL/(min·1.73 m2),nPCR 0.96 ± 0.23,SCr/CysC 为0.86 ± 0.23。以SCr/CysC均值0.86将患者分组,两组的性别构成、残肾功能、肌肉含量、营养评分及左心室质量方面差异具有统计学意义(表1)。
表1 所有患者临床资料
图1 研究流程图
SCr/CysC指标相关性分析将SCr/CysC与人体测量指标包括BMI(r=0.37)、AMC(r=0.53)、SMI(r=0.54)、ICW/TBW(r=0.47)呈正相关(P均<0.01)与ECW/TBW(r=-0.46)和SGA评分(r=-0.37)呈负相关(P<0.01)。SCr/CysC透析指标包括rGFR(r=0.54)、Ccr(r=0.29)、nPCR(r=0.21)呈正相关(P均<0.05),与心脏塑型指标LVM(r=0.20,P=0.04)相关性有统计学意义,但与年龄、透析龄、Kt/V及PET均无相关性。
SCr/CysC指标与预后事件相关性分析随访2年,患者死亡6例,技术失败转血液透析28例,再住院9例,上述复合事件合计43例(41.3%)。以复合事件行单因素Logistic回归显示,BMI、AMC、SMI、Ccr、LVMI、临床意义钙化以及SCr/CysC均存在相关性,将上述指标以及年龄、性别、透析龄、PET、nPCR纳入多因素Logistic回归分析显示,仅AMC、LVMI及SCr/CysC仍是独立影响因素(表2)。如若剔除再住院,以死亡和技术失败为复合事件行多因素Logistic回归分析显示SCr/CysC 仍是独立相关因素(OR=0.179,95%CI 0.046～0.696,P<0.01)。在亚组分析中,分别去除合并糖尿病患者(OR=0.113,95%CI 0.030～0.424,P<0.01)、去除年龄≥60岁患者(OR=0.120,95%CI 0.032～0.449,P<0.01),SCr/CysC 仍是与复合事件(包括死亡、技术失败、再住院)独立相关因素。
表2 死亡、技术失败、再住院复合事件相关因素Logistic回归分析
本研究利用常规的血液生化指标SCr、CysC,发现其浓度比值(SCr/CysC)在PD患者中具有显著的临床意义:(1)该比值与患者肌肉质量及透析指标存在显著相关性;(2)该比值也与患者预后存在独立预测价值。
SCr和CysC是反映肾功能最常用临床指标。SCr水平易受多种因素影响,其中肌肉含量尤为重要;CysC由机体所有有核细胞产生,生成率恒定,不受肌肉、年龄、性别、饮食、炎症、肿瘤等因素影响。SCr和CysC二者联合估算肾小球滤过率已为指南所推荐[3],而SCr/CysC比值的临床意义也已超出肾功能范畴,日益引起临床重视。一方面,SCr/CysC评估肌肉质量的临床价值在不同人群的研究中分别得到证实。美国国立健康与营养调查(NHANES)研究纳入3 741例社区人员,采用双能X线吸收计算肌肉质量,参照美国国立卫生研究院肌少症诊断标准,结果发现SCr/CysC诊断肌少症的阈值分别为<1.0(男)或<0.8(女)[4]。其他研究在老年[5]、慢性阻塞性肺疾病(COPD)[6]、特发性肺纤维化[7]及胃肠道肿瘤[8]人群中均得出相近的结论。新近,在肾脏病领域也观察到类似结果。我国台湾地区的一项研究纳入CKD 1～5期非透析患者272例,单因素相关分析显示,SCr/CysC与SMI和上臂握力(HGS)的相关系数均达到中等程度(0.3～0.8),校正人口学、原发病、肾功能因素后,上述相关性仍具有统计学意义[9]。类似的,日本一项纳入147例CKD患者的研究也发现,SCr/CysC是患者下肢肌力的独立相关因素[10]。此现象在肾移植受者中同样存在。一项纳入62例肾移植受者的研究发现,SCr/CysC与SMI相关系数在男性与女性分别达到0.55与0.67[11]。本研究在PD患者中发现SCr/CysC与人体测量参数AMC和SMI的相关系数也均达到中等程度,进一步拓展了SCr/CysC的应用人群。本研究还发现SCr/CysC与PD患者rGFR的相关性也具有统计学意义。该现象在非透析CKD患者研究中也被证实。最近韩国一项纳入1 966例非透析CKD患者研究指出,SCr/CysC与rGFR的相关性具有统计学意义[12]。需要指出的是,本研究中SCr/CysC与rGFR相关系数为正值,而在上述非透析CKD患者研究中该相关系数为负值[12]。这种反差从某种程度上反映透析人群与非透析CKD人群之间的差异,需要进一步研究现象背后的本质。
另一方面,SCr/CysC预测临床事件的价值在不同人群的研究中也分别得到证实。在社区人员,上述NHANES研究指出,SCr/CysC每升高0.01,人群死亡风险下降2% (95%CI 0.98～0.99,P<0.001)[4]。一项社区获得性肺炎老年患者研究观察到,SCr/CysC较低的患者1年期死亡风险较SCr/CysC较高患者升高约90%(95%CI 0.46～1.48)[13]。日本神奈川糖尿病队列研究在2型糖尿病患者中发现,SCr/CysC是患者出现亚临床性动脉粥样硬化(以臂踝关节脉搏波速评价)的独立影响因素(OR=0.95,95%CI 0.91～0.99,P=0.015)[14]。新近,在肾脏病领域也观察到SCr/CysC预测临床事件的价值。日本福冈慢性肾脏病队列研究纳入4 146例CKD非透析患者,其中249例既往发生骨折事件。该研究依SCr/CysC四分位将患者分组,多因素回归分析显示SCr/CysC每下降10个单位,患者骨折史风险即有显著升高(OR=1.14,95%CI 1.06～1.24,P=0.001)[15]。一项单中心回顾性队列研究中,纳入CKD 1～5期非透析患者共1 141例,中位随访39月,死亡116例。校正人口学、合并症及肾功能指标后,多因素COX回归分析显示SCr/CysC≤0.98(男)或≤0.88(女),患者死亡风险显著升高(HR=2.29,95%CI 1.53～3.42),反之SCr/CysC每升高1标准差,患者死亡风险显著下降(HR=0.68,95%CI 0.53～0.87)[16]。在另一项回顾性队列研究中,纳入eGFR<60 mL/(min·1.73m2)非透析患者4 301例,SCr/CysC均值1.3±0.5,eGFR均值27.4±12.6 mL/(min·1.73m2)。该研究中位随访440 d,死亡539例。校正人口学、合并症及肾功能指标后,多因素COX回归分析显示,SCr/CysC升高与男性CKD患者死亡风险显著相关(HR=1.91,95%CI 1.22～3.02),与女性CKD患者死亡风险临界相关(HR=1.74,95%CI 0.93～3.26)[17]。在接受连续性肾脏替代治疗(CRRT)的急性肾损伤(AKI)患者研究中,1 588例患者SCr/CysC区间范围高达0.08～10.48,30 d与90 d累计死亡分别为954例与1 055例。多因素COX回归分析显示SCr/CysC较高水平患者30 d(HR=0.63,95%CI 0.52～0.75)与90 d(HR=0.59,95%CI 0.50～0.71)死亡风险均有显著下降与[18]。在本研究中,以死亡、技术失败和再住院拟合复合事件分析显示,SCr/CysC与AMC、LVMI并列为独立影响因素,其中SCr/CysC较高水平的PD患者发生复合事件风险显著低于SCr/CysC较低水平患者。本研究发现与上述多数研究结论相近,提示SCr/CysC预测PD患者临床事件仍具有特殊价值。
小结:PD患者SCr/CysC与体成分参数存在显著相关性,SCr/CysC降低是PD患者不良预后的独立危险因素。然而,本研究尚存在一定局限性,主要表现在为单中心回顾性资料、样本量较小、随访时间较短;此外尽管SCr和CysC定期规律复查,但人体成分测量、影像学检查未能全部实现同步复查,导致分析时剔除较多不合格病例;限于样本量未能以性别分组进行分析。尽管存在上述不足,本研究仍观察到SCr/CysC在PD患者肌肉质量评价和预后风险预测上具有显著临床意义,为后续深入研究提供线索。
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