吴树剑 俞咏梅 范莉芳 徐静雅 徐争元 亚胜男
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自出现以来，具有全民易感、传染性及隐匿性强等特点，对人类生命健康造成了极大威胁［1］。虽然多数患者临床表现比较轻微，并可从感染中很快康复，但重症COVID-19患者可迅速出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒血症、多器官功能衰竭等肺外表现以及血栓栓塞性疾病，进而导致死亡［2］。本研究回顾性分析重症COVID-19 患者住院期间首次胸部CT 检查定量参数、实验室指标及其他临床危险因素，探究导致患者短期不良预后的风险因素，为临床及时干预提供参考依据，以期降低重症COVID-19患者的死亡率。
1. 临床资料
1.1 研究对象
回顾性分析2022年12月至2023年1月皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）收治住院的COVID-19患者的全部资料。纳入标准：⑴新冠病毒核酸检测阳性；
⑵重型与危重型患者，分型标准参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》［3］；
⑶患者均行胸部CT检查，且实验室检查资料齐全；
⑷年龄大于18周岁。排除标准：胸部CT伪影较重，无法满足测量需要。经以上纳入及排除标准共筛选出满足要求的COVID-19患者287例，其中重型158例，危重型129例，好转出院222例，住院期间死亡65例。将以上患者按7∶3采用分层抽样随机分为训练集（n=200）与验证集（n=87）。本研究通过了皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）伦理委员会审核，所有患者均获知情同意。
1.2 一般资料
收集患者入院基本资料（性别、年龄）、慢性病史（高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病）、实验室检查指标［包括白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（LYM）、中性粒细胞计数（NEUT）、单核细胞计数（MO）、血小板计数（PLT）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟基丁酸脱氢酶（HBDH）、D-二聚体（D-D），高敏肌钙蛋白（hs-Tnl）］及短期预后（包括死亡、好转出院）情况。
2. CT图像分析
将患者1.5 mm 胸部薄层CT 图像以“dicom”格式导入3d-slicer 软件，打开软件肺定量分析专用模块对图像进行定量分析（图1）。该软件可根据设置的CT 值阈值范围自动识别出双肺磨玻璃病变及实性病变。分析得到双肺磨玻璃病变体积（ground-glass opacity volume， GGOV） 及其百分比（GGOV%）、实性病变体积（solid-opacity volume， SOV）及其百分比（SOV%）、全肺病变体积（lesion volume， LeV）及其百分比（LeV%）。
图1 定量CT参数测量
3. 统计学分析
使用SPSS 23.0 及R（版本4.1.2）软件进行统计分析。先对定量数据进行Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的用t检验，表示用xˉ±s，不符合正态分布用秩和检验，表示用M（P25，P75），分类变量用χ2检验或Fisher 精确概率法。多因素logistic 回归分析筛选独立危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价模型的预测效能；
校准曲线用于评价模型的校准度，校准曲线建立在bootstrap方法重复1 000次抽样的基础上；
P＜0.05表示差异有统计学意义。
1. 定量CT及临床资料
收集的287 例重症COVID-19 患者，其中训练集200 例，重型106 例，危重型94 例，男134 例，女66例，年龄24~101 岁，平均（72.7±14.73）岁；
验证集87例重症COVID-19患者，重型52例，危重型35例，男51 例，女36 例，年龄36~95 岁，平均（76.1±13.05）岁。训练集与验证集比较仅CK 差异有统计学意义（P=0.012），余差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表1。
表1 训练集与验证集定量CT及临床资料比较
2. 训练集定量CT及临床资料比较
训练集200 例重症COVID-19 患者，生存组154例，死亡组46 例，2 组间定量CT 参数及临床特征比较SOV%、年龄、慢性阻塞性肺病病史、WBC、LYM、 NEUT、 hs - CRP、 CK、 CKMB、 LDH、HBDH、D-D 差异均具有统计学意义（均P＜0.05），表2。
表2 训练集生存组与死亡组定量CT参数及临床特征比较
3. 危险因素分析
将训练集生存组与死亡组定量CT 参数及临床特征比较差异有统计学意义的指标（P＜0.05）纳入单因素logistic 回归分析，再将训练集单因素logistic 回归分析差异有统计学意义的指标（P＜0.05）纳入多因素logistic回归分析筛选预测重症COVID-19患者住院期间导致死亡的独立危险因素，多因素logistic 回归分析发现SOV%、年龄、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT、hs-CRP 是预测患者死亡的独立危险因素。详见表3。
表3 预测重症COVID-19患者住院期间死亡的危险因素分析
4. 模型的构建与评价
deLong 检验比较列线图与单变量预测效能，结果列线图预测效能优于各单变量，见表4。基于SOV%、年龄、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT 及hs-CRP 构建联合预测模型，并绘制联合模型的列线图（图2A）及列线图的ROC 曲线（2B），列线图在训练集AUC 为0.836（95%CI 0.771~0.901），验证集为0.825（95%CI 0.722~0.928），两者比较差异无统计学意义（P=0.864）。Hosmer-Lemeshow 检验训练集（χ2=9.927，P=0.270）及验证集（χ2=7.777，P=0.456）均拟合较好，校准曲线训练集与验证集均表现出较高的校准度（图2C、2D）。
表4 列线图与单指标预测效能的比较（deLong检验）
图2 模型的构建与验
随着新冠疫苗的广泛接种以及COVID-19 病毒毒力的减弱，2022年底我国疫情防控全面放开，短期内感染人数激增。年轻患者抵抗力较强，重症发生率较低，老年患者抵抗力较弱，易进展为重症，部分重症COVID-19 患者预后不良，致死率较高。目前，第一轮疫情高峰已经结束，随着全民抗体产生，COVID-19 感染率明显降低，但新冠抗体一般仅维持半年左右，所以仍有爆发第二轮疫情高峰的可能。当疫情来临时，重症患者如能早期判断其预后并提前干预，能够降低其死亡率，对于临床及患者本身均具有重要意义。
CT 是诊断和评估COVID-19 严重程度重要而有效的方法，磨玻璃病变及实变是COVID-19 患者肺部病变的两种主要表现［4］。既往CT 评估COVID-19 肺炎严重程度主要关注病变的分布模式以及半定量结果［5］，本研究使用肺自动分割软件获得COVID-19 肺炎的定量CT 指标，相较于半定量CT，定量CT 能够更客观准确地量化评估肺部病变［6］。本研究定量CT显示死亡组SOV%高于生存组，两者比较差异有统计学（P＜0.05），且经危险因素分析发现SOV%是预测重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素，这是因为随着COVID-19 患者病情加重，纤维黏液样渗出物、炎症细胞、出血等不断填充于肺泡腔及间隔内，从而使得实性成分比例增加。
既往研究表明年龄是导致COVID-19 患者死亡的独立危险因素［7］，本研究也发现高龄是重症患者死亡的独立危险因素，本研究死亡组中位年龄80.5岁，明显高于生存组74.0岁，高龄导致死亡的原因可能由于随着年龄的增长T 淋巴细胞及B 淋巴细胞功能减弱，调控细胞因子及炎症介质能力失衡，导致体内病毒清除能力下降以及炎症风暴状态延长。本研究发现死亡组伴有慢性阻塞性肺病病史的比例（32.6%）明显高于生存组（9.7%），并且是预测患者死亡的独立危险因素，与既往研究一致［8］，可能是由于原本有慢性阻塞性肺病的患者在感染COVID-19 后更易诱发呼吸衰竭，进而导致死亡的风险增加。本研究生存组与死亡组比较多个炎症指标（WBC、LYM、NEUT、hs-CRP）差异均有统计学意义（P＜0.05），既往研究表明血液内炎症指标能够预测重症COVID-19 患者死亡［9］，这是因为新冠病毒感染人体后会引发细胞因子风暴，细胞因子作为细胞间介质的多肽，是免疫系统功能正常行驶的保证，并参与多种对生存至关重要的病理生理过程，如炎症、组织修复、纤维化和凝固等。细胞因子风暴是一种过度炎症状态，过多的细胞因子产生，会延迟体内病毒的清除，导致全身的超炎症状态，增加患者死亡的风险［10］。同时研究还发现D-D 死亡组明显高于生存组，D-D 升高往往提示急性炎症细胞因子风暴继发微血栓形成，说明病情在进展及可能增加呼吸衰竭发生风险，因此，患者死亡的风险也更高。研究表明COVID-19 感染可继发心肌损伤，且损伤程度与感染的严重程度密切相关［11］。心肌损伤会导致血液中心肌损伤标志物水平升高，本研究死亡组心肌标志物（CK、CKMB、LDH、HBDH及hs-Tnl）明显高于生存组，与既往研究一致。
既往有关重症COVID-19 患者死亡风险因素分析的报道并不罕见［12-13］，但研究的方向多以临床特征为主，本研究首次将定量CT 与临床特征结合构建预测重症COVID-19 患者死亡的列线图模型，列线图可用于多指标联合预测疾病发病或进展，并将预测结果可视化。目前已在疾病严重程度及预后预测等方面广泛应用［14-15］。
本研究仍存在一些局限性，首先，本研究为单中心回顾性分析，研究的人群分布及范围比较局限，研究的结果还需多中心进一步验证，这是后期研究的方向；
其次，COVID-19 患者胸部定量CT 参数同病理机制的关系亦缺乏相关病理学研究的证实。
综上所述，SOV%、年龄、慢性阻塞性肺病、WBC、LYM、NEUT、hs-CRP均为预测重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素，对于此类患者入院时应早期密切监测及加强治疗，以降低患者的病死率。
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