赵传清 赵丽娜 郭新伟 张晓佳 时 伟 文 军
多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)是常见的中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病,其病因尚不明确,MS本质属于自身免疫性疾病,自身免疫反应、病毒感染、环境因素和遗传基因易感性等均可能是其发病因素[1]。MS病灶主要分布在视神经、脑干、小脑等部位,随着病情发展可导致患者视力、运动、认知等功能障碍,具有较高的致残率及复发率[2]。临床常采用糖皮质激素、免疫抑制剂、类固醇等药物治疗,但疗效并不理想,且长期服用易产生耐药性;另一方面,不良反应及经济因素等也会影响患者的治疗效果及依从性[3]。因此,临床急需探寻更为安全有效的治疗方案。近年来,中医药在医学领域的应用越来越广泛,研究发现,中医药治疗MS具有较好的优势,能够改善患者的神经症状,减轻副作用,提高疗效[4,5]。中医治疗MS以辨证论治为主,MS在中医属“瘘症”“痹症”范畴,病在脑髓,累及肝脾肾等,故基于益肾解毒通络为治疗原则,益肾解毒通络饮能够攻补兼施,标本兼顾,具有益肾化浊、解毒通络的功效。目前,应用益肾解毒通络饮治疗MS的报道较少,本文观察了益肾解毒通络饮对MS的治疗效果,以期为临床应用提供更多依据。
1.1 研究对象和分组
选取本院2020-11-2022-05收治的90例MS患者,均符合以下诊断标准,西医诊断标准:符合《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版)》[6]中MS的诊断标准,≥2次发作,有≥2个以上客观临床证据的病变,客观临床证据包括(视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍)。中医诊断标准:符合《中医病证诊断疗效标准》[7]中MS的诊断标准,辨证为湿热浸淫,髓虚毒损,主证:肢体麻木、腰膝酸软、神倦,次证:心烦口渴、便干、气短自汗,舌脉:舌红苔薄黄,脉弦细数。将90例MS患者随机分为研究组(45例)和对照组(45例),两组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过(202261)。
表1 两组一般资料比较
1.2 纳入和排除标准
纳入标准:(1)符合MS中医和西医的相关诊断标准;(2)均为首次确诊;(3)年龄23-62岁;(4)既往无针对性治疗史;(5)签署本研究知情同意书。排除标准:(1)既往有脑出血、脑梗死、脑外伤史;(2)合并脑肿瘤、颅内感染者;(3)恶性肿瘤、结核病史、重度骨质疏松者;(4)合并阿尔兹海默症、帕金森等精神疾病者;(5)合并抑郁症、精神分裂症、狂躁症等精神疾病者;(6)合并自身免疫疾病,如红斑狼疮、强直性脊柱炎等;(7)合并心、肝、肾等重要脏器功能不全者;(8)对本研究药物过敏者;(9)妊娠及哺乳期妇女。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组:采用甲基强的松龙(辽宁海思科制药有限公司)治疗,将500-1 000mg甲基强的松龙溶于500ml葡萄糖溶液中静脉滴注,根据病情调整用量,1次/天,治疗1周。
1.3.2 研究组:在对照组基础上加用益肾解毒通络饮(本院自制方剂),由本研究机构中医科提供,为配方颗粒,10g/袋,药物成分:熟地黄、川萆薢、附子、羌活、当归、知母、郁金、鹿角胶、石菖蒲、栀子、豨签草、生甘草,可根据患者病证加减原则,一袋/次,1次/天,连续用药4周。
1.4 观察指标
(1)中医症状评分,分别于治疗前及治疗结束时参照《中药新药临床研究指导原则》[8],按照病情轻度、中度、重度,主症记为2、4、6分,次症记为1、2、3分,总分=主症评分+次症评分,分数越高,病情越严重;(2)神经功能障碍和认知障碍,分别于治疗前及治疗结束时采用扩展残疾状态量表(EDSS)[9]进行评估,满分10分,分数越高表明神经功能障碍越严重,采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[10]及简易精神状态评价量表(MMSE)[11]评估患者认知功能障碍,满分均为30分,分数越低表明患者认知功能障碍越严重;(3)外周血Th17、Treg及Th17/Treg水平,分别于治疗前及治疗结束时抽取患者外周血5ml,采用密度梯度离心法获得外周血单个细胞核,采用流式细胞仪(美国安捷伦科技公司,型号:Agilent NovoCyte B7)及配套试剂检测Th17、Treg水平,计算Th17/Treg比值;(4)临床疗效,于治疗结束时参照《中药新药临床研究指导原则》[8],治愈:临床症状及体征基本消失、EDSS评分减少≥95%;显效:临床症状明显减轻,EDSS评分减少≥75%且<95%;有效:临床症状有所改善,EDSS评分减少≥30%且<75%,无效:证候积分降低30%以下,临床症状未见改善,甚至加重,总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%;(5)不良反应,观察治疗期间患者不良反应发生情况,包括恶心、呕吐、头痛、头晕、高血压、水肿等。
1.5 统计学处理
2.1 两组患者治疗前后中医症状评分比较
治疗前,两组主症、次症评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组中医症状评分均降低,且研究组较对照组降低更明显(P<0.01),见表2。
表2 两组中医症状评分对比分)
2.2 两组患者治疗前后EDSS、MoCA及MMSE评分比较
治疗前,两组EDSS、MoCA及MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组EDSS评分均降低,MoCA及MMSE评分均升高(P<0.01),且研究组EDSS评分低于对照组,MoCA及MMSE评分高于对照组(P<0.01),见表3。
表3 两组EDSS、MoCA及MMSE评分对比分)
2.3 两组Th17、Treg及Th17/Treg水平
治疗前,两组Th17、Treg及Th17/Treg水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组Th17、Th17/Treg水平均降低,Treg水平均升高(P<0.01),且研究组Th17、Th17/Treg水平低于对照组,Treg水平高于对照组(P<0.01),见表4。
表4 两组Th17、Treg及Th17/Treg水平对比
2.4 两组临床疗效比较
治疗后,研究组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表5。
表5 两组临床疗效对比(n,%)
2.5 两组不良反应
治疗期间,研究组出现1例呕吐,1例恶心,1例高血压;对照组出现1例水肿,1例呕吐,2例恶心,经对症治疗后均完成治疗疗程。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(6.67% vs 8.89%,χ2=0.155,P>0.05)。
MS患者具有症状体征空间多发性,病程时间多发性等特点,随着病情发展,患者会出现多功能障碍,对日常工作社交及健康造成不良影响[12]。近年来,MS的发病率逐年递增,且易反复发作,预后较差,具有较高的致残率及致死率[13]。因此,及早发现,有效治疗对控制MS的病情及预后至关重要。
MS在中医属“瘘证”“痹证”范畴,其病机为毒损督络、戕害肾阳、败坏形体,肾精不足是主要内因,内外湿热毒邪是主要致病因素[14]。由先后天多种因素损耗脏腑,耗伤肾精,致肾精亏虚而使卫气化生乏源,易感外邪,外邪入里化热,致痰瘀互结,外邪入里阻碍气机,致湿浊内生,湿浊内蕴,化生浊毒,阻碍气血运行,耗气伤津,浊毒损伤督络[15]。益肾解毒通络饮由熟地黄、川萆薢、鹿角胶、石菖蒲、豨签草等12种中药制成,其中熟地黄性温、味甘,具有滋阴补血、益精填髓,鹿角胶温补肝肾、益精养血,石菖蒲开窍化浊、醒神益智,川萆薢疏风除痹,附子回阳救逆、补火助阳,羌活除湿、祛风,当归活血补血,知母清热泻火、滋阴润燥,郁金行气解郁,栀子泻火除烦、凉血解毒,豨签草清热解毒、通络止痹,甘草调和诸药,共奏补肝、益肾、滋阴之功效[16,17]。本文结果显示,治疗后研究组中医症状、EDSS评分均低于对照组,MoCA及MMSE评分及总有效率高于对照组,说明益肾解毒通络饮能够有效改善MS患者的临床症状,提高认知功能。现代药理学研究发现,石菖蒲中含有丰富的生物碱、黄酮类及有机酸等成分,对中枢神经系统、心血管系统等有较好的治疗效果,能够改善认知障碍,抗抑郁焦虑等[18];熟地黄富含地黄素、糖类,氨基酸等,具有促进淋巴细胞增殖,增强免疫力的功效,还具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤的作用[19];栀子中含有的栀子花精油、栀子蓝色素能够干预脑部信号通路抑制脑部炎症反应的发生,从而保护脑部神经,促进脑损伤恢复[20]。
本研究结果显示,治疗后研究组Th17、Th17/Treg水平均低于对照组,Treg水平高于对照组,说明益肾解毒通络饮可能通过调节MS患者Th17/Treg平衡,有效改善其临床症状,提高认知功能。Th17是由Th0细胞在IL-6和IL-23的刺激下分化而成,主要分泌IL-17、IL-22等促炎细胞因子,在自身免疫中起重要作用。Treg是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群,与自身免疫性疾病有关,其异常表达可导致自身免疫性疾病的发生[21]。动物实验研究表明,益肾解毒通络饮能够通过抑制促炎细胞的分化,减少炎性因子分泌[22]。石菖蒲中挥发油能够通过抑制ERK1/2通路的激活,抑制IL17、IL22等炎性因子的分泌,从而抑制Th0细胞分泌Th17[23]。
综上所述,益肾解毒通络饮治疗MS,能够明显改善患者的临床症状,调节Th17/Treg平衡,提高其认知功能及临床疗效,安全性高,值得临床推广应用。
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