杨郁,何苗,张韦,唐小英,肖秋艳,刘容,莫亚雄
儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centro temporal spikes, BECT)约占所有儿童癫痫的6.0%～7.0%,是儿童期常见的年龄依赖性癫痫综合征[1]。既往对BECT的认识,认为其在认知功能上亦是良性的。但随着认知神经科学的发展以及临床研究者的关注,越来越多的研究结果提示BECT患儿存在某些特定的认知功能缺陷以及行为方面的问题。因此术语“良性”一词可能低估了认知功能障碍以及共患病给BECT患儿所带来的负担,2017年及2022年国际抗癫痫联盟工作组将BECT更名为“伴中央颞区棘波的自限性癫痫”(self-limited epilepsy with centro-temporal spikes, SeLECTS)[2-3],SeLECTS脑电图的典型表现为中央颞区棘波(centro-temporal spikes, CTS)发放。然而,这种放电模式并非SeLECTS所特有,在热性惊厥、孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)、注意缺陷多动障碍(attention deticit and hyperactirity disorder, ADHD)患儿及正常儿童脑电图上亦可以见到CTS发放[4-5]。目前对伴CTS而无癫痫发作患儿的认知功能研究仍较少。
本研究聚焦于CTS这一特殊的放电模式,采用中国修订-韦氏儿童智力量表及事件相关电位P300对SeLECTS及伴CTS无癫痫发作患儿进行认知功能评估,从而了解SeLECTS及伴CTS无癫痫发作患儿的认知功能特点以及是否存在某些方面的认知功能缺陷,使临床工作者能更好地理解CTS这一特殊现象,为后续如何正确管理伴CTS无癫痫发作患儿提供一些思路。
1.1 研究对象
选取2022年1月至2023年1月在昆明医科大学第一附属医院儿科门诊或住院就诊,经脑电图诊断评估,中央颞区存在痫样放电的52例患儿,根据其临床病史资料,分为SeLECTS组30例及伴CTS无癫痫发作组(CTS组)22例;同期纳入性别、年龄及父母文化程度相匹配的健康儿童作为对照组。本研究获得昆明医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准[(2022)伦审L第244号] ,纳入对象的监护人均知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
SeLECTS组:(1)年龄6～14岁,就读于正常学校;(2)SeLECTS患儿诊断均符合2022年国际抗癫痫联盟工作组对儿童起病的癫痫综合征的分类和定义标准[3];(3)听力及智力能配合完成相关测试;(4)神经系统及影像学检查无阳性表现;(5)测试前1周无癫痫发作。CTS组:(1)年龄6～14岁,就读于正常学校;(2)CTS组脑电图异常模式标准参考SeLECTS的脑电图特点[3];(3)既往无癫痫发作,神经系统及影像学检查无阳性表现;(4)听力及智力能配合完成相关测试。对照组:(1)年龄6～14岁,就读于正常学校的健康儿童;(2)脑电图无癫痫样放电表现;(3)听力及智力能配合完成相关测试。
1.2.2 排除标准
(1)既往精神、运动发育较同龄儿童明显落后的患儿;(2)脑电图提示合并其他类型的癫痫样放电的患儿;(3)非快速眼动期放电指数大于85%的患儿;(4)存在其他严重的神经系统疾病的患儿;(5)既往有抽动、ADHD、抑郁及焦虑等精神心理和行为问题的患儿。
1.3 研究方法
1.3.1 中国修订韦氏智力测试
采用中国修订-韦氏儿童智力量表对所有受试者进行智力测试,受试者完成所有子项目测验,并获得相应粗分;根据粗分等值量表换算出标准的量表得分,最后合成计算出言语智商(verbal intelligence quotient, VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient, PIQ)及总智商(full-scale intelligence quotient, FIQ)得分。智力测评由1名经验丰富并熟练掌握量表内容的儿童保健评估师在同一地点对受试者进行评测,且对受试者的病史资料等信息是单盲的。
1.3.2 事件相关电位P300检测
采用美国Nicolet ViKing Quest肌电诱发电位仪对受试者进行事件相关电位P300检测。电极位置安放参照国际10-20系统。在Fz、Cz及Pz处放置记录电极,Fpz处放置地线,双侧耳垂作为参考电极,电极阻抗<5 kΩ。
检测方法采取经典的Oddball范式,刺激形式以听觉方式呈现,受试者会听到由两种不同音调声音组成的刺激序列;其中80%为非靶刺激(non-target stimulus, NTS),音频为1 kHz,强度为60 dB,20%为靶刺激(target stimulus, TS),音频为2 kHz,强度为80 dB;TS和NTS以随机的方式呈现。受试者需集中注意力,清晰地分辨TS和NTS并默记TS的出现次数。刺激结束后,对TS呈现前后的脑电信号进行叠加和平均,得到事件相关电位P300波形。分析时间为1 s,灵敏度为10 μV/mm,带通滤波范围为1 Hz～50 Hz。
观察指标:依据国际电生理委员会所推荐的标准化建议,以Pz点的P300波形作为基础波形,观察指标为P300的潜伏期时长及P300波波幅,以Fz、Cz点的图形作为辨认P300波形的参考指标。
1.4 统计学方法
2.1 临床资料
本研究病例组52例患儿进一步分为SeLECTS组和CTS组,其中SeLECTS组30例,CTS组22例。CTS组患儿中头晕3例、头痛7例、腹泻3例、体检4例、面神经麻痹1例、既往有热性惊厥5例、入睡困难1例、睡眠增多1例。同期纳入正常健康儿童20例作为对照组。3组儿童在性别、年龄方面比较差异无统计学意义。结果详见表1。
表1 3组儿童的性别及入组年龄比较
2.2 韦氏儿童智力量表测试结果
3组儿童的VIQ、PIQ及FIQ得分均在正常范围内。而在VIQ得分方面,3组间比较差异有统计学意义(P<0.05);SeLECTS组患儿VIQ得分较对照组低,差异有统计学意义(P<0.05)。结果详见表2。
表2 3组儿童的韦氏智力量表测试中VIQ、PIQ及FIQ得分比较,/分]
3组儿童韦氏智力量表测试中11个测验项目得分比较发现,“词汇”和“领悟”子项目的分值在3组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组间比较显示:SeLECTS组及CTS组患儿的“词汇”得分均低于对照组(P<0.05);“领悟”子项目测试中,CTS组得分低于对照组(P<0.05),结果详见表3。
表3 3组儿童韦氏智力测试中各子项目得分比较[,/分]
2.3 事件相关电位P300检测结果
3组儿童的事件相关电位P300波的潜伏期及波幅比较差异有统计学意义(P<0.05)。SeLECTS组及CTS组患儿的P300波潜伏期均较对照组延长(P<0.05);SeLECTS组的P300波波幅较对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结果详见表4。
表4 组儿童事件相关电位的P300波潜伏期及波幅比较
SeLECTS通常发作稀疏且多于睡眠中出现,对抗癫痫发作药物反应性好,常于青春期发作且自行缓解,成年后结局良好[3]。近年来的研究表明,SeLECTS患儿存在语言、视觉记忆及注意力相关方面的困难,在空间认知能力、社会认知及执行控制等方面同样可能存在着缺陷[7-12]。
本研究结果显示,SeLECTS组患儿在VIQ以及“词汇”子项目得分较对照组低,提示SeLECTS患儿可能存在言语功能方面的障碍,体现在言语理解和言语流畅性上。有研究对SeLECTS患儿的智力测试也得出类似结果,表明SeLECTS患儿在言语理解能力方面均较正常儿童低,差异有统计学意义[13-14]。Teixeira等[10]的研究表明,SeLECTS患儿在言语功能上可表现为多方面的缺陷,如在语义知识、言语复述及词汇等任务上成绩表现往往较差。
本研究发现,在事件相关电位P300检测中,SeLECTS患儿的P300波潜伏期较正常儿童潜伏期延长,波幅降低,与Naganuma等[15]及Konishi等[16]的研究结果一致,提示SeLECTS患儿在注意力及工作记忆等高级认知上存在缺陷。
CTS是SeLECTS典型的电生理特征,但并非特异性,在ADHD、ASD、偏头痛、脑性瘫痪、智力运动发育落后患者及正常儿童中亦可发现[4, 17]。有研究表明,CTS儿童可能存在着特定的遗传学基础,而究竟该部分儿童是否会表现为SeLECTS,目前原因尚不明确;环境及表观遗传学因素等亦可能参与到其中[9, 18-19]。伴或不伴癫痫发作的患儿中,该放电现象均表现为睡眠期激活以及年龄依赖性的特点[20-21]。有研究表明,SeLECTS及伴CTS无癫痫发作的患儿在脑电网络功能连接上均较正常对照组具有显著提高的全局效率、平均聚类系数、平均节点强度及连接强度,但介数中心性下降仅出现在SeLECTS患儿中[22]。Van Klink等[23]对23例脑电图伴CTS现象的儿童进行脑电图高频振荡研究分析发现,6例伴CTS无癫痫发作的患儿中,仅在1例患儿的高频振荡中发现1个涟波,其余患儿均未发现涟波,涟波的数量与癫痫发作的次数呈显著的正相关。因此,脑电图伴CTS现象的患儿可能存在特定的共同遗传学基础,伴或不伴癫痫发作的CTS患儿在脑电图上虽然存在着相似的放电模式,但在脑电网络功能连接以及高频振荡分析中仍存在差别。
目前针对CTS这一放电现象对认知功能的影响,多聚焦在对SeLECTS患儿的研究中,而对伴CTS无癫痫发作的患儿研究较为缺乏。在Weglage等[24]的研究中,纳入40例脑电图存在CTS现象的患儿作为病例组,包括20例SeLECTS患儿,20例伴CTS无癫痫发作的头痛患儿,与40例健康儿童进行认知测试对比发现,病例组患儿在视觉感知、短时记忆及精细运动等方面明显表现更差,提示伴CTS无癫痫发作患儿可能存在某些方面的认知功能缺陷。
本研究在事件相关电位P300检测中发现,CTS组患儿P300波的潜伏期较对照组延长,差异有统计学意义(P<0.05),提示伴CTS无癫痫发作患儿可能存在认知加工过程延迟或注意力缺陷等高级认知功能受损。Capdevila等[20]对970例儿童进行多导睡眠监测发现其中14例儿童存在癫痫样放电,有11例表现为CTS发放;这11例中有6例儿童接受认知功能测试,其中3例儿童在行为、注意力及学习方面存在异常,1例儿童后来被诊断为轻度智力低下,提示伴CTS无癫痫发作患儿可能存在认知及行为等方面的异常。Holtmann等[27]研究发现,伴CTS的ADHD患儿及单纯ADHD患儿与正常儿童比较,ADHD合并CTS的患儿更容易表现为冲动增加、持续反应的抑制及干扰控制能力的降低,该研究提示CTS可能对语言方面之外的认知功能产生不利影响。
综上所述,与SeLECTS患儿相似,伴CTS无癫痫发作患儿同样可能表现出言语功能及高级认知功能的某些方面缺陷;CTS可能对认知有特定影响,主要体现在言语功能方面。在关于SeLECTS患儿认知功能改善的治疗方面,杜真真等[28]的研究发现,左乙拉西坦和拉莫三嗪可改善SeLECTS 患儿的认知功能,提高其智力水平。但该结论是否适用于伴CTS无癫痫发作的患儿,有待进一步的研究。在未来临床上不仅要关注SeLECTS及其共患病的管理,同时针对伴CTS无癫痫发作的患儿,也需对其学校及社会表现进行询问,适当对其认知、精神及行为方面进行评估,对有异常者进行早期干预与随访管理。当然,本研究也存在一些不足之处,如CTS组患儿的病例纳入,选取的样本均来自于医院,而并非在学校中大规模脑电图筛查所得,且本研究纳入病例数偏少,未来期待更为严谨的设计以及更大样本的研究来验证。
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