河北中医药大学
王 钢 陈 虎 张梦牵 王 娜 张玉卓△ 刘晓冉△ 裴 林△ 郭姣姣△(石家庄 050200)
提要 目的：探讨小柴胡汤加减对非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的肠道菌群影响以及临床疗效观察。方法：共纳入2016年1月至2018年12月期间在河北省中医药科学院附属医院治疗的120例NAFLD病人。随机分成益生菌组、中药组和西药组，每组40例。中药组服用小柴胡汤加减，1剂/d，2次/d；
西药组予患者易善复胶囊，3次/d，2粒/次；
益生菌组予患者双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，3次/d，4片/次；
3组治疗时间均为12 w。结果：治疗后通过彩超评估显示，中药组有效率83.78%，高于西药组有效率81.58%(P>0.05)，西药组有效率81.58%高于益生菌组77.14%(P>0.05)。治疗后3组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等生化指标均降低，且中药组低于益生菌组(P<0.05)。治疗后3组患者总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均降低，TC中药组低于西药组(P<0.05)。双歧杆菌、乳杆菌等有益菌群均升高，且中药组高于西药组(P<0.05)；
肠杆菌与肠球菌等有害菌群均降低，且中药组低于西药组(P<0.05)。结论：小柴胡汤加减通过降低肝功能的损伤和改善肠道菌群，提高肠道中的有益菌、降低肠道中有害菌数量的途径来防治NAFLD。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝小叶肝细胞脂肪变性和脂肪贮积的病变主体，不伴过量饮酒史的一种临床综合征[1]。研究数据表明NAFLD在过去40年里，以25%的全球成年人发病率成为临床最常见的慢性肝病，并且患病人数逐年增长[2]。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还会参与胰岛素抵抗、脂肪栓塞、血脂异常、动脉粥样硬化和血液系统疾患有关。NAFLD也可以看作是代谢综合征在肝脏中的重要表现[3]。同时，NAFLD目前是世界范围内肝脏相关死亡中增长最快的原因之一[4]，并正在成为终末期肝病、原发性肝癌等肝病的重要原因。因此，我们急需探寻本病的治疗方式，以及阐明其发病机制。遗憾的是，该病的致病机理并不清楚，目前认为其与胰岛素抵抗、脂肪代谢异常、肠道菌群紊乱、遗传等均有关系[5]。
小柴胡汤是《伤寒论》中“和解少阳”的首方，有调中枢、解郁结、行气机、通三焦的作用。具有疏肝利胆、健脾和胃等功效。方中柴胡性平，味苦、微辛，具有疏肝解郁的作用，并配以苦寒黄芩，能够清泻少阳之热，与柴胡一清一泄，一升一散，以和解少阳。小柴胡汤的现代药理学试验研究表明，小柴胡汤有疏肝护肝、防治慢性肝脏损害的功效[6]。能够降低NAFLD模型大鼠血清中天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆固醇(TC)浓度，进而达到治疗效果[7]。随着研究的不断深入，有大量的实验可以证明小柴胡汤对NAFLD有治疗作用，但作用机制尚不明确[8]。其作用机制主要涉及免疫调节、代谢调节和氧化应激调节等方面[7]。因此，我们通过选取与肝脏关系密切指标γ-谷氨酰转移酶(GGT)、ALT、AST，以及血脂指标低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、TC进行研究，通过B超观察脂肪肝的变化。
随着对肠道菌群的不断研究，发现了肠道菌群功能紊乱与代谢性疾病问题关系密切。肠道菌群紊乱能够促进脂肪酸合成和单糖吸收，导致脂肪细胞内三酰甘油累积，引起脂肪代谢异常等相关症状[9]。肠道微生物的失衡会干扰营养物质的吸收，导致胃肠屏障功能明显变化，引起机体免疫应答出现紊乱，除此之外还可能引发并发症如内毒素血症等[10]。肠道菌群紊乱通过增加肠道对细菌产物的渗透性，促进能量吸收，加重胰岛素抵抗(IR)，促进肌体肠道细菌移位与肝脏炎症的发生，而IR与肝脏炎症也是NAFLD的重要诱因[11]。因此，肠道菌群紊乱通过多种途径直接或间接的参与着NAFLD的发生。通过对NAFLD患者的分析，患者出现肠道菌群失调的现象，例如乳球菌属、肠杆菌属、粪肠球菌属、韦荣球菌属等部分菌株均丰度增长，乳杆菌属、罗氏菌属、双歧杆菌属等部分细菌属下调等[12]。其中，肠杆菌和肠球菌是导致感染的重要因素，而乳杆菌和双歧杆菌能够通过调节肠道屏障功能和抗炎反应来减轻NAFLD的病理变化[13]。因此，我们从中选取了肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌这4种与NAFLD联系密切且具有代表性的菌属，将通过采用高通量测序技术进行研究。
1.1 一般资料 本研究采用单中心、随机、单盲、平行对照的临床试验方法。选取河北省中医药科学院附属医院2016年1月至2018年12月120名NAFLD患者。利用SPSS 22.0软件产生随机数，将受试者按照随机数大小进行排序，以1∶1∶1的比例，随机分成中药组、益生菌组、西药组，每组人数为40。其3组基线数据如下：中药组：男26例、女14例，年龄(36.49±8.32)岁；
益生菌组：男29例、女11例，年龄(37.35±7.56)岁；
西药组：男27例、女13例，年龄(38.39±9.65)岁。临床试验阶段中药组脱落3例，实际完成37例；
益生菌组脱落5例，实际完成35例；
西药组脱落2例，实际完成38例。3组一般资料及治疗前各项观察指标经对比分析，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2 诊断标准 本研究诊断标准根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010年(修订版)》。无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/w(女性<70 g/w)；
肝脏彩超表现符合脂肪肝的诊断标准；
年龄在18～65周岁之间；
除外可能引起脂肪肝的特殊情况[14]。
1.3 纳入标准 本试验按照《赫尔辛基宣言》的要求，所有受试者均已签署了河北省中医药科学院附属医院的临床试验知情同意书，并且经过医德委员会批准(伦理编号：2016008)；
患者年龄段在18～65周岁；
符合西医NAFLD诊断标准。
1.4 排除标准 (1)年龄在18周岁以下或65周岁以上；
(2)近期计划怀孕或正在怀孕、哺乳的妇女；
(3)具有酒精性肝病、全胃肠外营养、药物性肝病、肝豆状核变性、病毒性肝炎、自体免疫性肝病等特殊性疾病；
(4)有严重原发病，心、脑、肾、肺等重要器官功能障碍者；
(5)由于其它情况，如糖尿病、高血压等，需要长时间服用药物的病人；
(6)患有严重精神病或有自杀性行为的病人。
1.5 治疗方法 (1)中药组：给予患者小柴胡汤加减治疗。基本处方：北柴胡、大枣各12 g ，姜半夏、生姜、人参各6 g，黄芩5 g，炙甘草3 g。中药由本院中药房提供，生产批号160040701。每剂共煎取300 mL。每日1剂，每剂分早晚各1次服用。(2)西药组：给予患者易善复胶囊(赛诺菲安万特制药有限公司，国药准字H20059010)，3次/d，2粒/次。(3)益生菌组：给予患者双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业集团有限公司，国药准字S19980004)，3次/d，4片/次。3组患者的治疗时间均为12 w。
1.6 检测指标 (1)血液指标：LDL-C、TG、TC、GGT、ALT、AST。(2)粪便菌群：从大便标本中获得，并通过高通量测序技术完成测定。(3)脂肪肝检测：采用肝胆彩超(Siemens公司)检测肝脏脂肪病变。治疗前及治疗结束后，分别测定上述各项指标1次。
1.7 NAFLD的疗效评估 彩超评估方法依据2011年《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[15]提出，B超复查脂肪肝特征全部消失则视为治愈；
脂肪肝B超病情分级减少2级(如重度变为轻度)视为显效；
病情分级减少1级(如由重度变为中度)视为有效；
达不到有效标准者则视为无效。
2.1 3组患者临床疗效情况 通过彩超评估方法，中药组有效率83.78%；
西药组有效性率81.58%；
益生菌组有效率77.14%。中药组总有效率优于西药组，西药组优于益生菌组，3组间有效率均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。
表1 3组患者治疗前后效果比较 [例(%)]
2.2 3组患者生化指标比较 治疗后3组ALT与AST水平均下降，且中药组低于西药组，西药组低于益生菌组(P<0.05)。治疗后3组GGT水平均下降，中药组小于西药组，西药组小于益生菌组，3组之间均没有统计学意义。3组治疗前后生化指标变化。详见表2。
表2 3组患者治疗前后ALT、AST、GGT水平
2.3 3组患者血脂比较 治疗后3组TC水平均下降，且中药组低于西药组(P<0.05)，西药组低于益生菌组(P<0.05)。TG与LDL-C水平均下降，3组之间均没有统计学意义(P>0.05)。3组治疗前后血脂水平变化。详见表3。
表3 3组患者治疗前后TG、TC、LDL-C水平 (mmol·
2.4 3组患者肠道菌群比较 治疗后3组双歧杆菌、乳杆菌水平均上升，益生菌组高于中药组，中药组高于西药组(P<0.05)。治疗后3组肠球菌水平均下降，中药组低于益生菌组，益生菌组低于西药组(P<0.05)。治疗后3组肠杆菌水平均下降，且中药组低于益生菌组(P<0.05)，益生菌组低于西药组(P<0.05)。3组治疗前后肠道菌群变化。详见表4。
表4 3组患者治疗前后肠道菌群双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌水平
肝脏是人体最主要的脂质代谢器官，当其脂肪合成与代谢失衡，或转运受阻时将导致脂肪过度堆积，最终导致脂肪肝的发生。目前，临床上常给予降脂保肝药治疗，但降脂药易引起肝损害等不良反应。传统中医学对肝病有着独特的看法，把非酒精性脂肪肝病称为“肝癖”，并指出其多由饮食、情志所伤。其根本病机为少阳枢机不利，肝疏泄异常，导致痰浊聚于肝脏，久而痰湿瘀互结、瘀阻肝络日久，形成“瘀、痰、脂、食、气”五种病理改变。《血证论·脏腑病机论》谓：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”因此本病的治疗应予“消导行滞，疏肝解郁”[16]。小柴胡汤通过和解少阳、通畅气机、化解痰浊来增强肝脏疏泄能力治疗NAFLD，还可以通过降血脂的同时，降低肝脏指数及减轻其肝脂肪变的作用治疗本病[17]。但这不是小柴胡汤加减治疗NAFLD的唯一作用途径。
随着不断深入的研究肠道菌群，发现当肠黏膜通透性下降时，将会通过引起肠道微生态系统的失调以及肝脏代谢功能异常，从而会产生大量的内源性毒素，这也是NAFLD的主要原因[18]。人体肠道微生物区系(GM)是由数以万亿计的病毒、微生物、真菌、古生菌和原生生物所构成的多样性细菌种群。正常生理状态下的GM与人类宿主接触，交换信号分子和底物，调节宿主肠道稳态和免疫反应[19]。肠道屏障是由肠道微生物区系、肠黏膜、肠上皮细胞层和周围血管组成的，其中肠道微生物区系是肠道屏障的重要组成部分[20]。NAFLD患者的肠道内皮屏障功能失调，其肠道渗透性和肠道微生物群落的代谢产物以及细菌成分会呈多样式增长[21]。通过肠肝轴中的胆道系统及门静脉系统进入宿主肝细胞增多引起肝细胞上的天然免疫系统如免疫细胞(枯否细胞)对抗肠源性有害物质，引发免疫细胞过度激活导致更严重的纤维化和肝炎[22]。同时，肠道微生物可通过调控脂肪酸合成和单糖摄取，导致脂肪细胞内三酰甘油堆积，引起脂肪代谢异常，以及加重胰岛素抵抗等多种途径直接或间接的参与着NAFLD的发生。
通过本次研究发现，小柴胡汤加减组和西药组在降低肝功能损伤以及血脂水平方面优于益生菌组。NAFLD患者经小柴胡汤加减治疗后肠道有益菌总量上升，能有效提高患者肠道菌群结构，降低有害细菌总量，通过稳定肠道内菌群结构与数量恢复肠道屏障。因此，通过本实验研究可以表明，小柴胡汤加减可以通过改善肠道菌群，减少肝脏功能损伤以及降低血脂的途径治疗NAFLD。
综上所述，肝功能损伤和肠道菌群失调对NAFLD的发生具有重要作用，并非是其唯一机制。小柴胡汤，一方面通过提高肠道中的有益菌属、降低肠道中的有害菌属，改善肠道菌群，另一方面通过减少肝功能的损伤，降低血脂等多途径来治疗NAFLD。因此，小柴胡汤加减治疗NAFLD的机制还需要深一步挖掘，同时本实验也有很多不完善之处。
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