朱九荣 岳 恺 叶亚平 吴玉卓
原发性肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤,其发病率常年高居肿瘤前列,且呈逐年上升的趋势,死亡率仅次于肺癌、胃癌,成为全球死于癌症的第三大原因[1]。手术切除是治疗早期肝癌最为有效的办法,但肝癌早期症状隐匿,大部分患者确诊时已错过手术最佳时期,无法接受切除手术[2]。临床多采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗不可切除的局限性肝癌,虽取得较好的治疗效果,但仍存在肿瘤转移复发[3]。因此,亟需寻找安全有效的治疗方式,提高患者生活质量。甲苯磺酸索拉非尼片是一种口服的多靶点药物,通过抑制多种激酶的活性来抑制肿瘤细胞的增殖[4-5]。有研究发现,对于不可手术切除的肝癌患者,以TACE为治疗基础综合其他药物治疗,可以有效改善治疗效果[6]。本研究在既往研究基础上,以48例不可手术切除的局限性肝癌患者为研究对象,分析甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术的临床治疗效果及对患者肿瘤标志物和肝功能指标的影响,为临床治疗肝癌提供参考资料。
1.1 一般资料
选取本院2017年1月至2021年1月收治的不可手术切除的肝癌患者(48例)为研究对象,随机分为对照组和观察组,各24例。对照组男性14例,女性10例;年龄46～65岁,平均(54.93±5.54)岁;肝功能Child-Pugh分级:A级16例,B级8例;巴塞罗那(BCLC)分期:B期18例,C期6例。观察组患者男性13例,女性11例;年龄44～66岁,平均为(54.26±4.68)岁;肝功能Child-Pugh分级:A级17例,B级7例;BCLC分期:B期16例,C期8例。2组一般资料对比差异无统计学意义,具有可比性。本研究得到医院医学伦理委员会批准,实验的全过程得到患者或家属的知情同意,且签署知情同意书。
1.2 选取标准
纳入标准:①符合《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中原发性肝癌诊断标准[7]。②BCLC分期为B～C期。③肝功能Child-Pugh分级为A～B级。④美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分。排除标准:①伴有其他恶性肿瘤者。②存在肝外转移情况者。③入组前6个月内接受过TACE治疗者。④术前检查主要脏器功能异常者。⑤对药物过敏或其他原因不具备参与条件者。
1.3 治疗方法
2组患者均在对症治疗的基础上,采用Seldinger法[8]给予TACE治疗,局部浸润麻醉后经皮穿刺股动脉,置入导管,使用2～20 ml碘油乳化化疗药物(多柔比星10～50 mg、表柔比星10～50 mg、顺铂10～110 mg、丝裂霉素2～10 mg)根据患者情况注射选择合适药物、合适剂量,使用DSA造影观察肿瘤位置、大小和血供等情况,明胶海绵进行动脉栓塞直至肿瘤主要供血动脉的血流停滞。注射完毕后确认栓塞情况,常规去除导管,对穿刺部位进行包扎。TACE治疗频率依据每次影像学评估结果决定。观察组在给予TACE治疗的基础上再联合口服甲苯磺酸索拉非尼片治疗,于TACE治疗后第5天开始服用甲苯磺酸索拉非尼片,每次400 mg,每日2次。治疗期间根据患者不良反应程度对药物剂量进行调整,原则上只要可以有效控制不良反应且患者自身可以耐受,则鼓励患者坚持治疗,2组患者均连续治疗12周。
1.4 观察指标
(1)临床疗效:参照实体肿瘤WHO疗效评价标准[9]对患者近期疗效进行评价,计算客观缓解率、疾病控制率。(2)肿瘤标志物水平:于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血液5 mL,静置4 h,3 000 r/min高速离心机,离心15 min,分离血清,-20 ℃保存。检测前取出血清样本,平衡至室温后开始检测。采用全自动生化分析仪检测各组血清中甲胎蛋白(AFP)和糖类抗原(CA19-9)水平。(3)肝功能指标水平:检测前取出血清样本与ELISA试剂盒,平衡至室温后开始检测。严格按照谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)和白蛋白(albumin,Alb)ELISA试剂盒说明书检测各组血清中肝功能指标水平。酶标测试仪450 nm处检测各孔吸光度值,根据标准品梯度浓度建立标准曲线,计算样本浓度。(4)记录2组患者出现的不良反应,并给予相应处理措施。
1.5 统计学分析
2.1 2组临床疗效比较
观察组患者客观缓解率、疾病控制率高于对照组(P<0.05),见表1。
表1 2组临床疗效比较(例,%)
2.2 2组肿瘤标志物水平比较
治疗后,2组患者AFP、CA19-9水平均显著低于治疗前,且观察组患者AFP、CA19-9水平均显著低于对照组(P<0.05),见表2。
表2 2组肿瘤标志物水平比较
2.3 2组肝功能水平比较
治疗后,2组患者ALT、TBil和Alb水平均高于治疗前,且观察组患者ALT、TBil和Alb水平均显著低于对照组(P<0.05),见表3。
表3 2组肝功能水平比较
2.4 不良反应发生率比较
2组患者均出现程度不同的恶心呕吐、腹痛腹泻、头晕、白细胞减少和皮肤瘙痒等不良反应,但经过对症处理后均得到有效改善或消失。2组不良反应总发生率差异无统计学意义(χ2=0.333,P=0.564)。见表4。
表4 2组不良反应发生比较(例,%)
临床中对于无法手术切除治疗的原发性肝癌患者,只能采用常规药物来维持或延缓疾病的进程,并无其他有效的治疗方式[10]。这种依赖常规药物的治疗方法效果并不理想,且存在多种毒副作用,严重影响着患者生活质量,且对患者的经济造成较大压力[11]。因此,在不断努力研发下,出现了TACE术,是目前公认的非手术治疗的首选方案。TACE术可以通过导管直接将治疗药物输送至肿瘤病灶处,直接作用于肿瘤,可以大幅度提高药物作用浓度,减少肿瘤细胞的血液营养供应,从而引起肿瘤细胞坏死[12-13]。但多项研究表明,单纯使用TACE术治疗原发性肝癌效果并不理想,TACE术在诱导肿瘤细胞坏死的同时,会引起血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等生长因子水平升高,极易引起肿瘤的转移与复发[14]。
甲苯磺酸索拉非尼片作为一种多激酶抑制剂,不仅可以有效抑制促血管生成效应,还可以抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Raf家族信号通路的活性,发挥其抗肿瘤作用[15-16]。故本研究预以甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术治疗原发性肝癌患者,对联合治疗方案的临床疗效和安全性进行讨论,以本院48例不可手术切除的局限性肝癌患者为研究对象,观察甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术对患者临床治疗效果、肿瘤标志物和肝功能指标的影响。结果显示,观察组患者客观缓解率为54.17%(13/24),远高于对照组患者客观缓解率33.33%(8/24),且观察组疾病控制率为87.50%(21/24),也高于对照组疾病控制率62.50%(15/24)。说明甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术的临床疗效显著,能够有效控制肝脏局部肿瘤进展。客观缓释率是指肿瘤缩小到一定程度且可以维持一定时间的病例所占比例,疾病控制率指肿瘤治疗后达到完全、部分缓解和疾病稳定的病例所占比例,二者均是为了进行肝癌疗效评价时,客观、全面的评估临床效益,准确反应患者在接受不同的治疗方式后生存获益的情况[17]。TACE术在单独使用时,存在栓塞不完全、需要多次治疗和易引起血管生成效应等不足之处,易引起肿瘤复发,在甲苯磺酸索拉非尼片的配合使用下,能够有效减少肿瘤新生血管的形成,从而发挥抗肿瘤作用,提高TACE栓塞治疗效果,改善临床效益[18]。此外,在本研究中2组不良反应发生率无明显差异,出现的不良反应均在对症治疗后得到有效改善或消失,可见联合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以安全有效地提高治疗效果。
TACE术和抗肿瘤药物在有效作用肝脏肿瘤细胞的同时,也会引起肝功能的损伤,若在治疗过程中,肝功能急剧下降会导致患者无法接受其他治疗机会[19]。因此,在治疗原发性肝癌时,药物对肝功能的损伤也常作为考量安全性的重要指标。在本研究中,治疗后对照组患者ALT、TBil和Alb水平均高于治疗前,观察组患者肝功能指标(ALT、TBil和Alb水平)虽呈上升趋势,但差异并不具有统计学意义,且观察组患者的ALT、TBil和Alb水平均显著低于对照组。说明在联合使用甲苯磺酸索拉非尼片后,可以在一定程度上减轻TACE术对肝功能的损害。同时研究发现,治疗后与对照组相比,观察组患者的肿瘤标志物水平也大幅度降低。说明联合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以有效地减少肿瘤细胞转移,改善预后。
综上所述,甲苯磺酸索拉非尼片联合TACE术用于不可手术切除的局限性肝癌患者具有更好的临床整体疗效,对肝功能的损伤较小,且不增加不良反应较少,较为安全可靠,使用价值高,值得在临床应用中推广。
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