杜 敏,吴玲玲
(中山大学附属第三医院妇产科,广州 510000)
世界卫生组织(WHO)颁布的《全球结核病报告2022》[1]中指出,2021年全球估算的新发结核病患者达1060万,并且有106万人死于结核病,相较2020年其发病率上升了3.6%。结核病在全球依然负担重大,尤其在发展中国家[2],而我国是结核病和耐药疫情最严重的国家之一[3]。妊娠、分娩和产后患有结核病会对孕妇和婴儿造成不利的结果。据报道,结核患者的新生儿早产、低出生体重、宫内发育迟缓的风险较非结核患者增加约2倍,围产儿死亡增加6倍[4]。因此,妊娠合并结核病的诊治应引起充分重视。
1.1 研究对象 收集2021年1月1日至2022年12月31日在中山大学附属第三医院确诊为妊娠合并结核的18例孕妇及其围生儿的临床资料,并对其新生儿进行半年以上的随访。
1.2 纳入和排除标准 妊娠前及妊娠期间诊断为结核病的患者纳入本研究,结核耐药、不规律服药及失访患者被排除。结核病诊断标准参照中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会颁布的肺结核诊断标准WS288-2017。
2.1 一般临床资料 患者平均年龄(30.00±5.02)岁,体质量指数(body mass index,BMI)(20.62±2.42)kg/m2,其中辅助生殖受孕4例(22.2%),自然妊娠14例(77.8%)。18例患者中,11例由广州市内其他医院转入,5例由广东省其他市县区转入,2例在我院首诊。
2.2 临床症状 18例结核患者中,3例为孕前或孕期出现咳嗽咳痰,确诊为结核,入院前已进行抗结核治疗,目前无临床症状。15例孕期诊断并开始抗结核治疗的患者,主要表现为发热和咳嗽。其中以咳嗽为首发症状者占12/15,以发热为首发症状者占10/15,其中发热合并咳嗽7例,见表1。
2.3 诊断特点 15例孕期诊断的患者从出现症状到确诊的平均时间为(54.72±31.50)d,其中最短1d,最长206d,中位时间为28d。18例结核患者中,其中痰培养阳性4例,结核菌素皮肤测试(TST)阳性11例,干扰素γ释放测定(IGRA)阳性12例。2例结核性脑膜炎患者其脑脊液二代测序均为阳性,其中1例脑脊液IGRA试验阳性。所有患者胸部平片或胸部CT均有阳性表现。
2.4 妊娠期的治疗及预后 抗结核方案基本为HRZE或HRE等一线化疗药物,由于肝功能异常、凝血功能障碍等副作用,个别患者使用二线抗结核药物,包括阿米卡星、左氧氟沙星等。18例结核患者中,7例入住ICU,时间47～336h,平均(72.67±113.13)h。18例孕妇中,8例顺利分娩,其中剖宫产4例,顺产3例,吸引产1例,9例孕妇药物引产,1例行人工流产术。见表2。18例孕妇中,出现产后出血3例,1例产妇出血量最多,达1100mL,输浓缩红细胞2例。
2.5 围产儿结局及随访 18例结核患者,其中活产8例(占比44.4%),流产(包括自然流产或人工流产)10例(占比55.6%)。8例新生儿中,足月者3例,早产者5例,随访至出生后6个月,病原学检查、胸部X片及体格发育及智力发育暂无明显异常。
妊娠期母体的雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素均明显升高,而雌激素、孕酮和人绒毛膜促性腺激素对T细胞有直接抑制作用[5]。高雌激素水平更有利于结核分枝杆菌的增殖,妊娠后血管通透性增加也进一步促进了细菌在全身的扩散,导致血源性播散[6]。另外,由于神经内分泌影响,孕妇机体呈高代谢状态,呼吸道黏膜轻度充血水肿,更利于病原体的入侵及繁殖[7]。这些可能是孕产妇罹患结核的易感因素。
本研究表明,孕产妇感染结核的常见症状为发热及咳嗽,这与文献报道相符[7-10],其余较常见症状包括呼吸困难、盗汗、体重减轻等。本研究中14号病例首发症状为腹泻合并肝功能异常,入住消化内科及产科未明确诊断,直至出现发热、便血方才确诊。进一步表明孕期结核的症状不典型,易造成误诊和延迟诊断。本研究孕期患者从出现症状到确诊结核平均时间为54.72d,最长为206d,最短仅1d。相较普通人群,孕期结核的诊断常常被推迟[6]。根据2020年我国关于《妊娠期应用辐射性影像学检查的专家建议》中指出:超声检查和磁共振成像无辐射性,是怀孕患者首选的成像技术,适用于肺外结核的诊断;X线和CT采用的辐射剂量远低于引起胎儿伤害的照射剂量,孕期可有指征地使用X射线及CT。
本研究18例妊娠合并结核孕妇均行痰培养、痰涂片抗酸杆菌染色、IGRA、TST及相关影像学检查。病例6和病例15患者高度怀疑脑膜炎,行宏基因二代测序,其中1例在常规结核相关检查无明显阳性发现,依靠宏基因组二代测序明确病原学后,进一步完善肺部CT发现原发病灶;1例宏基因组二代测序阳性,同时完善其TST阳性。2例确诊时间分别为1d和2d。结核性脑膜炎病情危重、进展迅速,有较高的死亡率[11],不易与其他中枢神经系统炎症性疾病相鉴别[12],而宏基因组二代测序可为临床医生提供快速、便捷、精准的诊断手段且可识别对利福平的耐药性。另有报道,通过对成人和儿童结核病患者血液中的游离结核分枝杆菌DNA检测,其灵敏度>85%[13],这正如有学者认为,结核分枝杆菌快速分子检测的发展是领域的里程碑式成就[14]。但其存在一定限制性,包括实施和扩大规模的限制及对相关实验室基础设施的需求[1]。
在妊娠合并结核治疗方面,既往因担心抗结核药物对胎儿产生致畸作用,建议3个月内结核病孕妇终止妊娠。目前一线抗结核药物在妊娠期间的安全性已被证明,但仍缺乏前瞻性大样本研究,故对于孕早期是否继续妊娠应充分与患者及家属沟通。本研究18例孕产妇中,8例获得活产儿,其中足月产3例,足月产中1例经阴道分娩,2例因瘢痕子宫要求手术终止妊娠;早产分娩5例,其中2例因妊娠合并症(包括重度肝内胆汁淤积症、羊水过少)终止妊娠,3例因早产临产分娩(1例早产经阴道分娩,1例顺产过程中出现胎心减速吸引产,1例顺转剖)。引产的孕产妇中,5例因个人原因要求引产,3例孕中期胎膜早破难免流产引产,1例因稽留流产清宫,1例因病情终止妊娠。表明相较非结核孕产妇,结核孕产妇的早产风险大大增加。一项大型回顾性队列研究(24149664例)发现,患有结核病的孕妇更易早产[15]。也有研究进一步证实,延迟或中断结核病治疗的孕妇早产率增加2倍[16]。其次,妊娠合并结核孕中期出现胎膜早破的风险较高,这可能与慢性咳嗽导致腹腔压力增加以及某些炎症因子改变相关。
本研究结果显示,活产分娩的8例新生儿,仅有1例新生儿因羊水过少、胎儿窘迫行剖宫产,其Apgar评分提示新生儿窒息,其余Apgar评分均为满分。对所有活产新生儿出生后进行痰涂片、痰培养、TST、结核抗体及胸部X片检测,其中有2例新生儿结核抗体弱阳性,其余均为阴性。继续对8例新生儿进行电话追踪随访半年,新生儿6月龄后行胸部X片及病原学检查暂无明显异常,且监测其体格发育及智力发育相较同龄人无明显异常。一项纳入了243682例孕产妇的回顾性研究中,也证实了母体结核病与后代的后期感染结核的发病率之间缺乏关联[17]。
综上所述,妊娠合并结核临床症状常不典型,且常存在诊断延迟的风险,应谨慎对待,孕期可有指征地使用X射线及CT。对于诊断不明确或肺外结核的患者,必要时可使用宏基因组二代测序。在结核治疗方面,对于没有用药禁忌者,应尽早开始启用抗结核治疗,对于孕前3个月内结核患者是否需终止妊娠,需进一步探索。对于新生儿,应根据母体结核感染的分类,有针对性提出相关新生儿治疗及护理意见,尽量避免新生儿结核病的发生。
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