刘献虎，郭基林，陈鸿亮，詹彤彤，常彦平，姚婉清
（嘉应学院 化学与环境学院，广东 梅州 504015）
二苯甲醇是合成苯甲托品、苯海拉明、阿屈非尼和莫达非尼等药物的重要中间体[1-2].国内多个基础化学实验教材均编入了二苯甲酮还原制备二苯甲醇的实验项目[3-5].通过学习该实验，学生不仅可以了解一种重要的药物中间体二苯甲醇的合成方法，而且能够认识到酮的选择性还原反应在有机合成中的特殊作用.
实验教材中以二苯甲酮为原料制备二苯甲醇，主要有锌粉还原法和硼氢化钠还原法两种方案[6-7].这两种方案存在着安全性差、操作过程繁琐、产率低和毒性大等问题.其中，锌粉还原法需要加入过量的锌粉和氢氧化钠.反应结束后，需要过滤除去残余的锌粉，而经过表面刻蚀的锌粉具有易燃特性，增加了实验的安全隐患.过量的氢氧化钠需要用酸进行中和，加之生成的氢氧化锌不易除尽，导致实验操作过程繁琐.反应对温度的要求较为严格，易发生副反应，造成总体产率不高.与之相比，硼氢化钠还原法稍具优势，但仍有改进之处.例如，硼氢化钠属于易制爆的管控类试剂，存在不易获得的缺点.硼氢化钠反应剧烈，难以控制，降低了实验的安全性.硼氢化钠参与的还原反应，多数需要以甲醇作为溶剂，增加了实验的毒性.
针对上述问题，已有文献中已经报道了较多的改进方案.例如，以锌粉还原法为基础，向反应体系中引入相转移催化剂，可以提高反应的产率[8].基于经典的Meerwein-Ponndorf-Verley 反应，可以避免加入过量的碱，但是仍需强路易斯酸作为催化剂[9].通过改进Zagoumenny 还原法，无需加入过渡金属催化剂，但是反应耗时较长且温度高[10].以硼氢化钠还原法为基础，引入溴化镍作为催化剂或者潮湿三氧化二铝作为载体，可以大幅缩短反应时间[11-12].同理，以硼氢化钠作为还原剂，采用球磨固相反应，能够避免使用有机溶剂.但是，该反应应用于二苯甲酮时，仅反应阶段便需耗时1.5 小时且反应温度要求为90oC[13].
综上所述，虽然学者做出了诸多有益的尝试，但是多数研究仍是基于锌粉还原法和硼氢化钠还原法，尚未解决这两种方案的根本弊端.少数研究不再依赖于上述两种方案，但是对反应条件的要求较为苛刻.然而，上述研究也为下一步的改进实验提供了很好的启示.例如，通过固相反应无需使用有机溶剂，可以降低实验的毒性，符合绿色化学的发展理念.基于此，本实验将固相反应引入到基础实验教学中，采用温和型还原剂叔丁基胺硼烷进行反应，无需加入金属催化剂和强碱.实验证明，改进后的实验方案不仅毒性低、安全性佳，而且操作过程简单，既符合绿色化学的发展要求，又满足本科基础化学实验的一般条件.
2.1 实验原理
根据基础有机化学教材和文献中对该反应机理的分析[6,14]，我们推测本实验的反应机理如图1(A)所示.首先，二苯甲酮中的氧与叔丁基胺硼烷中的硼结合，生成中间体a 和叔丁胺.中间体a 经过四元环过渡态b，将硼烷上的一个负氢转移至羰基碳上，从而形成中间体c.中间体c 经过水解步骤即可生成最终产物二苯甲醇，并生成H2BOH.H2BOH 可以再次按照上述机理，与两分子的二苯甲酮反应，经过水解生成硼酸和两分子的二苯甲醇.基于上述反应机理，可以得出反应的总方程式如图1(B)所示，即1 mol叔丁基胺硼烷，3 mol 二苯甲酮和3 mol 水反应，生成3 mol 二苯甲醇，1 mol 硼酸和1 mol 叔丁胺.
图1
2.2 试剂和耗材
实验用的主要化学试剂：二苯甲酮（上海麦克林生化科技有限公司）、叔丁基胺硼烷（百灵威科技有限公司，99%）、正己烷（成都市科隆化学品有限公司）、乙酸乙酯（天津市康科德科技有限公司）、环己烷（天津市登丰化学品有限公司）、正庚烷（国药集团化学试剂有限公司）、乙醇（天津市登丰化学品有限公司，95%）、氘代氯仿（百灵威科技有限公司，99.8%），盐酸（广州化学试剂厂）、氢氧化钠（广州化学试剂厂）、乙醇（天津市登丰化学品有限公司），其余试剂均为分析纯.实验用到的主要玻璃器皿及耗材：研钵，砂芯漏斗，三角抽滤瓶，圆底烧瓶，球形冷凝管，玻璃展缸，GF254 型硅胶板（25*75mm，青岛海洋）.
2.3 主要仪器和表征方法
2.3.1 主要仪器
磁力搅拌电热套（巩义市予华仪器有限责任公司）、循环水式多用真空泵（壹叶上海亚荣生化仪器厂）、紫外线分析仪（温州奥利生物医学仪器厂）、真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）、红外灯（佛山电器照明股份有限公司）、玻璃仪器气流烘干器（巩义市予华仪器有限责任公司）、气相色谱-质谱联用仪（岛津（上海）实验器材有限公司）、核磁共振波谱仪（布鲁克（北京）科技有限公司）.
2.3.2 表征方法
（1）薄层色谱：展开剂为环己烷：乙酸乙酯=19:1 的混合溶液，配制约4 mL 展开剂.将点样后的薄层板放入盛有展开剂的展缸中，当展开剂前沿上升至约总长度3/4 时取出，在空气中晾干.将薄层板放入紫外线分析仪中，在254 nm 光源下观察.标记出对应点的位置，记录相应距离，计算比移值.
（2）气相色谱质谱联用（GC-MS）：溶剂为乙酸乙酯，色谱柱型号：DB-5 ms,30m*0.25.气相色谱升温程序：初温60 ℃保持1 min，程序升温速率20 ℃/min，终温250 ℃保持2 min.运行后在220 ℃保持2 min.质谱设置：离子源温度230 ℃，进样口温度290 ℃，溶剂切割时间为3.5 min.
（3）核磁共振波谱：将样品溶于含有0.03%（v/v）TMS 的氘代氯仿（CDCl3）中，转移到核磁管中充分摇匀，室温下于AVANCE III HD 500MHz 型核磁共振波谱仪上测定.
2.4 实验步骤/方法
2.4.1 固相法制备二苯甲醇粗产物
称取二苯甲酮300 mg（1.6 mmol）和叔丁基胺硼烷100 mg（1.2 mmol）至研钵中.研磨5 min 后，反应物从固态变为液态（图2），并伴有气体产生.继续研磨5-7 min 反应物由液态变回固态.量取7.5 ml的水，倒入研钵中，浸泡约5 min.使用药勺刮取研钵中固体物质，并转移至50 ml 烧杯中.用少量水洗涤研钵和药勺，再用玻璃棒搅拌约5 min.将粗产物经减压抽滤，并用少量水洗涤粗产物两次.将粗产物在红外灯下烘干10-15 min.
图2 二苯甲酮还原过程状态变化图
2.4.2 二苯甲醇的纯化与表征
搭建重结晶装置，将粗产物转移至10 mL 圆底烧瓶中，加入搅拌子，加入2 mL 正己烷溶液.加热约5 min 后固体完全溶解，保持微沸约2 min，停止加热.等待溶液自然冷却结晶，再用冰水浴充分冷却.将晶体经减压抽滤，用少量正己烷溶液洗涤晶体两次.将抽滤得到的晶体转移到培养皿中，使用真空干燥箱进行干燥.
取少量干燥后的晶体，用95%乙醇溶解，利用薄层色谱对样品纯度进行初步判断.然后利用GC-MS进一步分析样品的纯度，并给出样品的分子量.确定产物的纯度后，通过称重计算产率.本实验可以得到253 mg 纯产品，分离产率为86%.最后通过核磁共振波谱对产物的结构信息进行表征，确定为二苯甲醇.实验到此结束，历时约2.5 h.
3.1 实验条件筛选
在实验过程中，分别对还原剂与反应物之间摩尔比（实验序号1-6），pH（实验序号7-11）以及重结晶溶剂（实验序号9，12-14）三个条件进行了优化，实验结果见表1.根据反应方程式，还原1 mol 的二苯甲酮，只需0.33 mol 叔丁基胺硼烷.但是，实际反应过程中，当还原剂与反应物之间摩尔比为0.75 时，产率最大.原因可能是部分还原剂发生了分解反应.例如，在反应过程中观察到有大量气泡产生，这些气泡可能是叔丁基胺硼烷分解产生的氢气和氨气.通过pH 优化实验可知，当溶液pH 接近中性时，产率最高.原因是产物二苯甲醇在较强的酸性和碱性条件下，分别以[Ph2CH-OH2]+和[Ph2CH-O]-两种形式存在.这两种醇盐均在水中有较大的溶解度，从而降低二苯甲醇在水中的析出率.在本实验中，所制得的粗产物通过重结晶进行纯化.因此，我们对重结晶溶剂进行了筛选.通过对比正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷四种溶剂的重结晶结果，我们发现以正己烷为重结晶溶剂，所得产率最高，且析出晶体晶形较好.此外，我们还开展了液相反应（实验序号15-16）作为对比试验.实验结果表明当反应时间为1 小时，还原剂与反应物之间摩尔比分别为0.75 和1.5 时，产率为69%和72%.说明在液相反应中，较多的叔丁基胺硼烷并未参与二苯甲酮的还原反应.部分叔丁基胺硼烷可能与溶剂发生反应，造成还原剂分解.
表1 实验方案的优化a
通过上述反应条件的筛选，本实验的最佳方案是：300 mg 二苯甲酮（1.6 mmol），100 mg 叔丁基胺硼烷（1.2 mmol），室温研磨约10 min，7.5 mL 水，pH 为7-8，重结晶溶剂为正己烷,可得到二苯甲醇253 mg，分离产率为86%.该实验方案与锌粉还原法和硼氢化钠还原法的对比结果见表2，本实验在反应温度、反应时间、后处理时间、反应溶剂、以及酸中和方面均有优势，仅在产率上比硼氢化钠还原法低一点，但是本实验提高了实验的安全性和稳定性.
表2 三种实验方案的对比结果
3.2 产物的表征
首先，通过薄层色谱（TLC）对产物的纯度进行分析（图3）.展开剂为乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂，体积比为1∶19.原料二苯甲酮的Rf值为0.5，产物和二苯甲醇标准品的Rf值均为0.2，初步说明得到了目标产物.
图3 薄层色谱分析图
进一步通过气相色谱-质谱联用仪（GC-MS），对产物的纯度和分子量进行分析（图4）.由结果可知，产物的气相色谱图中只出现一个色谱峰（图4a），说明产物的纯度较高.产物的保留时间为8.272 min，与二苯甲醇标准品相等，与二苯甲酮和叔丁基胺硼烷均不相同（图4 b）.对二苯甲酮和产物进行质谱分析（图4 c 和4 d），可以看出两者的质谱图差异较大，且产物的分子量为184.将产物的质谱图与数据库中已知谱图进行对比，可以确定产物为二苯甲醇.
图4
产物的化学结构信息，可以通过核磁共振波谱(NMR)进行表征.由核磁共振氢谱（图5 a）结果可知，位于2.388 ppm处的两重峰对应于羟基氢，位于5.785 ppm 处的两重峰对应于次甲基氢.位于7.25 ppm -7.5 ppm 范围内的三组多重峰均对应于苯环上的氢.其中，位于7.30 ppm 的三重峰，7.40 ppm 的三重峰和7.45 ppm 的两重峰，分别对应于γ，β和α位置的苯环氢.由核磁共振碳谱（图5b）结果可知，位于76.3 ppm 处的峰对应于次甲基碳，位于144 ppm 处的峰对应于和次甲基相连接的苯环碳.位于126.6，127.6 和128.6 ppm 处的峰，分别对应于γ，β和α位置的苯环碳.
图5
3.3 实验方案推广验证与其教学设计
3.3.1 实验方案推广验证
为验证上述实验方案的推广性，选择16 位学生作为推广对象.在选择推广对象时，综合考虑了性别、专业、年级因素对实验结果的影响（图6）.由验证结果可以看出（见图7），多数人能够在90 分钟内完成二苯甲醇的制备与纯化实验，并且产率可达到80%左右，验证结果符合预期.
图6 推广对象饼图
图7
3.3.2 实验教学设计
本实验以叔丁基胺硼烷（0.75 mol%）为还原剂，室温研磨约10 min，高选择性地将二苯甲酮(300 mg，1.6 mmol)还原为二苯甲醇（253 mg，1.38 mmol），分离产率为86%.在实验过程中引入薄层色谱、气相色谱、质谱和核磁共振波谱对产物进行分析表征.基于以上的探索和验证，确保教学在规定时间内达到较好的效果，在环保、安全性、可操作性以及对学生综合实验技能的提升等方面也均具有优势.因此，我们认为本次改进型实验设计适合推广至大规模的本科实验教学.本文对教学方案进行了设计，包括实验目的、实验原理、仪器与试剂、实验装置图、实验步骤、实验结果与讨论、注意事项和思考题8 个部分.所设计的教学方案，预计实施总时长约3.5 h.
本文在本科生有机化学教学实验中引入固相合成方法制备二苯甲醇，不仅避免加入毒性溶剂，降低实验毒性，符合绿色化学发展理念，更让学生对实验过程中的关键环节把握更准确，将理论结合到实验实践，融入了更多的实验基本操作，提高了实验操作能力和遇事惯于设疑、质问的能力，学以致用，用以致学.二苯甲醇制备的改进实验，可实现在实验中探索问题、发现问题、在解决问题中发现、创新，并在创新中提高的创新型人才的培养.
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