樊璠,凤鸣,许雅楠,张宇,朱丽莉,施晴波,徐沛峰,张建峰
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染所致慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)严重危害人类健康,可发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌[1]。肝组织活检是诊断肝纤维化或肝硬化的金标准,但作为一项有创检查,仍具有局限性。因此,寻找新型、敏感、无创的CHB特异性指标对于临床病情评估及治疗具有重要指导意义[2]。HBeAg转阴的HBV感染患者,HBV复制及cccDNA水平均降低,但仍有发展为肝纤维化或肝硬化的可能,此时病毒学指标无法准确预测患者肝脏病理损伤程度。虽然肝功能指标可部分预测肝细胞损伤程度,但部分ALT水平正常的患者可见肝组织学明显改变,需要抗病毒治疗[3-4]。因此,本研究拟探讨不同HBeAg结果的HBV感染者临床特点,并分析影响不同HBeAg结果的HBV感染者肝脏炎症程度和纤维化结果的因素,为HBV感染者病情评估或预测肝脏病理损伤程度提供新的参考。
1.1 研究对象 选取2021年1月—2022年2月我院就诊的HBV感染患者103例为研究对象,男64例,女39例;年龄20～65(41.15±10.24)岁。按照HBeAg检测结果分为HBeAg阳性组(n=39)和HBeAg阴性组(n=64)。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]关于乙肝病毒感染的诊断标准;(2)临床资料完整;(3)患病时间>6个月;(4)HBsAg阳性;(5)无肝穿刺禁忌证。排除标准：(1)合并其他类型肝炎病毒感染患者;(2)药物性或酒精性肝病患者;(3)自身免疫性肝病患者。本研究经医院医学伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。
1.2 资料收集 收集患者的年龄、性别、血清HBV DNA载量、ALT、AST、ALB、CHE、TBIL、DBIL、炎症分级及纤维化分级等资料。其中血清生化指标采用酶法和连续检测法,仪器采用雅培C16000,试剂由上海复兴长征医学科学有限公司提供。乙肝病毒血清标志物检测采用化学发光法,仪器和试剂均由雅培公司提供。血清HBV DNA载量检测采用荧光定量PCR法,仪器采用AB7500荧光定量PCR仪,试剂由湖南圣湘公司提供。
1.3 肝穿刺活组织检查及病理 所有受试者均接受肝穿刺活组织检查。肝组织长度>1.5 cm,用4%中性甲醛固定,常规石蜡包埋切片,行HE、Marsson等染色对肝脏病理进行分级分期。肝脏炎性活动程度及纤维化程度参照2006年更新版《病毒性肝炎防治方案》分级标准[6]。根据肝脏病理切片炎症程度将患者分为轻度肝炎患者(G<2)和中重度肝炎患者(G≥2),根据肝脏病理切片纤维化程度将患者分为轻度肝纤维化患者(S<2)和中重度肝纤维化患者(S≥2)。所有切片均由本院高年资病理科医师进行阅片,以保证结果的可靠性。
2.1 不同HBeAg结果的HBV感染者一般资料和临床指标比较 HBeAg阳性组年龄、ALB、CHE水平低于HBeAg阴性组,中重度炎症比例高于HBeAg阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组间性别、HBV DNA载量、ALT 、AST、TBIL、DBIL、纤维化分级程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 不同HBeAg结果的HBV感染者一般资料和临床指标比较
2.2 影响不同HBeAg结果HBV感染者肝脏炎症及纤维化程度的单因素分析 HBeAg阳性患者中,中重度肝炎患者ALT水平和中重度纤维化比例高于轻度肝炎患者, ALB、CHE水平低于轻度肝炎患者,差异有统计学意义(P<0.05);中重度肝纤维化患者ALB、CHE水平低于轻度肝纤维化患者,TBIL、DBIL水平及中重度炎症比例高于轻度肝纤维化患者,差异有统计学意义(P<0.05)。HBeAg阴性患者中,中重度肝炎患者年龄高于轻度肝炎患者,CHE水平低于轻度肝炎患者,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。
表3 影响不同HBeAg结果HBV感染者纤维化程度的单因素分析
2.3 影响不同HBeAg结果HBV感染者肝脏炎症程度的多因素Logistic回归分析 以HBV感染者肝脏炎症程度为因变量(轻度=1,中重度=2),以年龄、ALT、AST、ALB、CHE、TBIL、DBIL、纤维化分级为自变量,纳入Logistic回归分析。结果显示,纤维化分级≥2、CHE水平降低为HBeAg阴性患者发生中重度肝炎的独立危险因素。见表4、表5。
表4 影响HBeAg阳性HBV感染者肝脏炎症程度的多因素Logistic回归分析
表5 影响HBeAg阴性HBV感染者肝脏炎症程度的多因素Logistic回归分析
2.4 影响不同HBeAg结果HBV感染者肝脏纤维化程度的多因素Logistic回归分析 以HBV感染者肝脏纤维化程度为因变量(轻度=1,中重度=2),以年龄、ALB、CHE、TBIL、DBIL、炎症分级为自变量,纳入Logistic回归分析。结果显示,炎症分级≥2级是HBeAg阴性患者发生中重度肝脏纤维化的独立危险因素。见表6、表7。
表6 影响HBeAg阳性HBV感染者肝脏纤维化程度的多因素Logistic回归分析
表7 影响HBeAg阴性HBV感染者肝脏纤维化程度的多因素Logistic回归分析
2.5 CHE水平对不同HBeAg结果HBV感染者肝脏炎症和纤维化分级的预测效能 根据HBeAg阳性患者肝脏炎症程度和纤维化程度的Logistic回归分析结果,分析HBeAg阳性患者数据集,并绘制ROC曲线(图1A、1B)。结果显示,血清CHE水平预测HBeAg阳性患者肝组织炎症程度和纤维化程度的曲线下面积(AUC)分别为0.820和0.900,敏感度分别为83.3%和79.3%,特异度分别为71.4%和90.0%。见表8。根据HBeAg阴性患者肝脏炎症程度和纤维化程度的Logistic回归分析结果,分析HBeAg阴性患者数据集,并绘制ROC曲线(图1C、1D)。结果显示,血清CHE水平预测HBeAg阴性患者肝脏炎症程度和纤维化程度的曲线下面积(AUC)分别为0.723和0.597,敏感度分别为82.2%和29.4%,特异度分别为57.9%和100%。见表9。
1A 血清CHE水平预测HBeAg阳性患者肝脏炎症程度的ROC曲线 1B 血清CHE水平预测HBeAg阳性患者肝脏纤维化程度的ROC曲线 1C 血清CHE水平预测HBeAg阴性患者肝脏炎症程度的ROC曲线 1D 血清CHE水平预测HBeAg阴性患者肝脏纤维化程度的ROC曲线。图1 血清CHE水平预测不同HBeAg结果HBV感染者肝脏炎症和纤维化程度的ROC曲线
表8 CHE水平预测HBeAg阳性患者肝脏炎症和纤维化程度的效能
表9 CHE水平预测HBeAg阴性患者肝脏炎症和纤维化程度的效能
乙型肝炎病毒感染是肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌的主要病因之一,尽早评估肝脏损伤程度并进行治疗能够很大程度减缓疾病进展[7]。肝组织活检是评价肝脏炎症及纤维化程度的金标准,但存在患者依从性差、检测费用高、有创、并发症风险高等缺点,限制了临床应用。因此,寻找无创诊断指标对于评估病情和指导治疗有重要意义[8-9]。本研究分析了不同HBeAg结果HBV感染者肝脏炎症及纤维化程度的影响因素。
HBeAg是区分慢性乙型肝炎临床分期的重要指标,该指标转阴提示慢性乙肝患者进入免疫控制阶段[10],该阶段患者肝组织无明显异常或轻度炎性坏死,无或仅存缓慢进展的纤维化[11]。Wang等[12]和朱琪等[13]研究表明,HBeAg阴性是肝脏炎症及纤维化的独立危险因素,相较于HBeAg阳性慢性肝炎患者,HBeAg阴性患者更有可能出现肝脏炎症及纤维化。本研究结果显示,HBeAg阴性患者轻度肝炎比例高于HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者虽倾向于出现肝脏炎症,但其炎症程度较低,符合免疫控制阶段肝组织病理表现。但并未发现2组患者肝纤维化程度存在统计学差异。可能原因为,慢性乙型肝炎患者肝脏炎症与纤维化进展并不完全同步。血清转氨酶ALT分布于肝细胞细胞质,AST分布于肝细胞线粒体,肝细胞损伤可将这两种酶释放入血。监测ALT和AST,可反映肝损伤程度。ALB和CHE反映肝脏合成功能,胆红素反映肝脏排泄功能。单因素分析显示,血清ALT、ALB、CHE水平及纤维化程度是HBeAg阳性患者肝脏炎症程度的影响因素,血清ALB、CHE、TBIL、DBIL水平及炎症程度影响HBeAg阳性患者肝脏纤维化程度。而肝排泄监测指标TBIL、DBIL水平与HBeAg阳性患者肝脏纤维化分级无关联,这可能与肝脏处理胆红素储备能力大,胆红素不能敏感反映肝功能有关[14]。血清CHE水平、年龄是HBeAg阴性患者肝脏炎症程度的影响因素,年龄越大、CHE水平越低的HBeAg阴性患者,其更有可能合并有中重度肝炎,应注意监测病情变化并给予积极的临床干预。胆碱酯酶是肝细胞合成的水解酶,用于评价肝脏合成功能。梁影等[15]研究表明,CHE水平与肝损伤程度呈负相关。此外其他研究[16-17]也提示,随着慢性乙肝患者病程进展,血清CHE水平逐渐降低,其可作为早期诊断慢性乙肝患者早期肝脏纤维化程度的重要指标之一。目前尚缺乏CHE水平对不同HBeAg结果HBV感染者肝脏病理损伤程度预测价值的研究。多因素Logistic回归分析显示,血清CHE越低为HBeAg阴性患者发生中重度肝炎的危险因素。ROC曲线分析显示,血清CHE水平评估HBeAg阴性患者肝脏炎症程度有较高的敏感度(82.2%)。
本项研究不足之处在于,收集的数据来源单一,样本量较少。同时,肝脏作为合成凝血因子和储存肝巨噬细胞的重要场所,肝功能异常往往伴随凝血障碍和免疫失调,本项研究未纳入凝血和免疫指标作为筛选变量,潜在的指标可能会影响CHE等指标对肝脏炎症及纤维化程度的评估能力。后续研究中将进一步扩大样本量和待筛选变量范围,以提高对不同HBeAg结果慢性乙型肝炎患者肝脏病理损伤程度的预测效能。
尽管如此,本研究通过探讨多项临床指标与不同HBeAg结果患者肝脏炎症及纤维化程度的关联性,揭示了血清CHE水平对HBeAg阴性患者肝脏炎症损伤程度的预测效能。而血清CHE水平通过血液生化常规检查即可获得,相较于肝穿刺活检,患者接受度高、费用低、创伤小。这一体液检查指标,虽不能完全取代病理检查,但其临床易获得,一定程度上丰富临床医生病情评估手段,提高诊疗效率,减少不必要的肝穿刺病理检查,降低患者治疗负担。
综上所述,不同HBeAg结果的HBV感染者ALB、CHE水平及炎症程度不同;炎症程度越重的HBeAg阴性患者越容易发生中重度肝纤维化,反之亦然;血清CHE水平可作为预测HBV感染者肝脏炎症和纤维化程度的敏感指标。
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